کمبود 21‌ هیدروکسیلاز (21 hydroxylase deficiency)

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال (CAH) به گروهی از بیماری‌های ژنتیکی اشاره دارد که غده‌ی فوق کلیه را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این غدد در قسمت بالایی کلیه‌ها قرار گرفته‌اند و مسئول ترشح چندین نوع هورمون هستند. افراد بیمار فاقد آنزیمی هستند که غدد فوق کلیه برای ساخت این هورمون‌ها نیاز دارند و اغلب آندروژن (هورمون مردانه مانند تستوسترون) بیش از حد تولید می‌کنند.

انواع هیپرپلازی مادرزادی آدرنال

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به چند نوع تقسیم می‌شود:

کمبود 21‌ هیدروکسیلاز
کمبود 3‌ـ‌بتا‌‌ـ‌هیدروکسی‌استروئید دهیدروژناز
کمبود 11‌ـ‌بتا‌ـ‌هیدروکسیلاز
کمبود سیتوکروم P450 اکسیدوردوکتار
کمبود 17‌ـ‌هیدروکسیلاز
هیپرپلازی مادرزادی لیپوئید آدرنال

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز (21OHD CAH) ناهنجاری ارثی بوده که مشخصه‌ی آن تولید مقادیر بیش از حد آندروژن می‌باشد. نقص آنزیم 21‌ ‌هیدروکسیلاز مسئول بروز حدود ۹۵ درصد موارد هیپرپلازی مادرزادی آدرنال است.

انواع کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

کمبود 21‌ هیدروکسیلاز به سه نوع تقسیم می‌شود:

دو نوع کلاسیک از نوع ویریلیزاسیون (بروز صفات مردانه) ساده و دفع‌کننده‌ی نمک و نوع سوم غیرکلاسیک.

نوع دفع‌کننده‌ی نمک وخیم‌ترین و نوع ویریلیزاسیون ساده خفیف‌ترین حالت بیماری است. نوع غیرکلاسیک نیز شکل کم‌تر خطرناک بیماری است.

علائم بالینی کمبود 21‌ هیدروکسیلاز

نشانه‌ها و علائمی که در افراد بیمار ظاهر می‌شود به نوع هیپرپلازی مادرزادی آدرنال، سن تشخیص بیماری و جنسیت فرد بیمار بستگی دارد. علائم مشاهده‌شده در هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود آنزیم 21‌ ‌هیدروکسیلاز عبارتند از:

کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز کلاسیک:

مردان و زنان مبتلا به هر کدام از دو نوع کمبود 21‌ هیدروکسیلاز کلاسیک یک جهش رشدی اولیه خواهند داشت ولی قد نهایی آن‌ها در بزرگسالی کوتاه‌تر از سایر اعضای خانواده خواهد بود.
افراد بیمار با کاهش باروری مواجه می‌شوند.
زنان نیز دچار پرمویی (هیرسوتیسم)، تاسی مردانه و قاعدگی نامنظم می‌شوند.

حدود ۷۵ درصد افراد مبتلا به کمبود 21‌ هیدروکسیلاز به نوع دفع‌کننده‌ی نمک دچار هستند. تولید هورمون به‌شدت در این نوع کم بوده و افراد بیمار سدیم زیادی را از طریق ادرار از دست می‌دهند که در اوایل نوزادی خطرناک می‌باشد.

نوزادان مبتلا به این نوع دچار سوءتغذیه، کاهش وزن، کم‌ آب شدن بدن (دهیدراته) و استفراغ هستند.
افراد مبتلا به نوع ویریلیزاسیون ساده نمک از دست نمی‌دهند.
در هر دو نوع کلاسیک، زنان بیمار دچار ابهام تناسلی هستند. مردان اغلب دارای دستگاه تناسلی طبیعی بوده ولی بیضه‌ها کوچک خواهند بود.

کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز غیرکلاسیک:

زنان مبتلا به نوع غیرکلاسیک دستگاه تناسلی زنانه‌ی طبیعی دارند. با افزایش سن دچار پرمویی، تاسی با الگوی مردانه، قاعدگی نامنظم و کاهش باروری می‌شوند.
افراد مبتلا به نوع غیرکلاسیک با رشد زودهنگام ریش مواجه شده و بیضه‌های کوچک خواهند داشت.
برخی افراد مبتلا به این نوع نیز هیچ علامتی از ناهنجاری بروز نمی‌دهند.

شیوع کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ هیدروکسیلاز یک نوزاد از هر ۱۵۰۰۰ نوزاد تازه‌ متولدشده را درگیر می‌کند. فراوانی نوع غیرکلاسیک یک نفر از هر ۱۰۰۰ نفر تخمین زده شده است. شیوع انواع کلاسیک و غیرکلاسیک بین جمعیت‌های مختلف متفاوت است.

نام‌های دیگر کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

CAH1
congenital adrenal hyperplasia 1
congenital adrenal hyperplasia due to 21 hydroxylase deficiency
CYP21 deficiency

علت کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

جهش‌ در ژن‌ زیر علت شایع بروز بیماری می‌باشد:

CYP21A2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 6p21.33 می‌باشد.

ژن‌ CYP21A2 دستورالعمل‌های لازم برای ساخت آنزیم 21‌ ‌هیدروکسیلاز را فراهم کرده که در غدد فوق کلیه یافت شده و در تولید هورمون‌های کورتیزول و آلدوسترون نقش دارد. کورتیزول عملکردهای متعددی مانند حفظ سطح قند خون، حفاظت از بدن در برابر استرس و مهار التهاب دارد. به آلدوسترون گاهی هورمون بازجذب نمک نیز گفته می‌شود زیرا میزان نمک حفظ‌شده توسط کلیه‌ها را تنظیم می‌کند. بازجذب نمک سطح مایع در بدن و فشار خون را تنظیم می‌کند.

کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز در اثر نقص آنزیم 21‌ هیدروکسیلاز به‌وجود می‌آید. وقتی که میزان این آنزیم کم باشد ترکیباتی که سازنده‌ی کورتیزول و آلدوسترون هستند در غدد آدرنال جمع شده و به آندروژن تبدیل می‌شوند. تولید بیش از حد آندروژن علت بروز ناهنجاری در تکوین جنسی افراد بیمار است. فقدان آلدوسترون باعث از دست رفتن نمک در افراد مبتلا به نوع دفع‌کننده‌ی نمک می‌شود.

میزان آنزیم 21‌ هیدروکسیلاز دارای عملکرد وخامت ناهنجاری را تعیین می‌کند. افراد مبتلا به نوع دفع‌کننده‌ی نمک دارای جهش‌های ژنی CYP21A2 هستند که باعث ناکارآمدی آنزیم می‌شود. افراد مبتلا به نوع ویریلیزاسیون ساده دارای نوعی از جهش‌های CYP21A2 هستند که باعث تولید مقادیر کم آنزیم دارای عملکرد می‌شود. افراد مبتلا به نوع غیرکلاسیک این ناهنجاری دارای جهش‌های CYP21A2 هستند که باعث تولید مقادیر کم آنزیم ولی به‌نسبت بیشتر در مقایسه با سایر انواع می‌شود.

نحوه‌ی توارث کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ هیدروکسیلاز با الگوی اتوزوم نهفته به ارث می‌رسند.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به کمبود 21‌ هیدروکسیلاز را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

بررسی موارد زیر در غربالگری نوزادان برای تمایز بین انواع کلاسیک و غیرکلاسیک هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ ‌هیدروکسیلاز:

بررسی سطح سرمی 17‌ـ‌هیدروکسی‌پروژسترون (17-OHP)
بررسی سطح آندروژن‌های آدرنال
بررسی سطح فعالیت رنین پلاسما
بررسی سطح سرمی‌ پایه‌ی 17-OHP و 17-OHP سرمی تحریک‌شده با ACTH یا
بررسی سطح 17-OHP در اوایل صبح در نوع غیرکلاسیک بیماری

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی کمبود آنزیم 21 ‌هیدروکسیلاز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

CYP21A2

در صورت مشاهده‌ی علائم هیپرپلازی مادرزادی آدرنال و برای تشخیص نوع جهش از پنل‌های چند ژنی نیز می‌توان استفاده کرد:

ARMC5, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP21A2, HSD3B2, POR, PRKAR1A, STAR

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.