کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز (21-hydroxylase deficiency)

علت کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز

جهش‌ در ژن‌ زیر علت شایع بروز بیماری می‌باشد:

• CYP21A2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 6p21.33 می‌باشد.

ژن‌ CYP21A2 دستورالعمل‌های لازم برای ساخت آنزیم 21‌ـ‌هیدروکسیلاز را فراهم کرده که در غدد فوق کلیه یافت شده و در تولید هورمون‌های کورتیزول و آلدوسترون نقش دارد. کورتیزول عملکردهای متعددی مانند حفظ سطح قند خون، حفاظت از بدن در برابر استرس و مهار التهاب دارد. به آلدوسترون گاهی هورمون بازجذب نمک نیز گفته می‌شود زیرا میزان نمک حفظ‌شده توسط کلیه‌ها را تنظیم می‌کند. بازجذب نمک سطح مایع در بدن و فشار خون را تنظیم می‌کند.

کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز در اثر نقص آنزیم 21‌ـ‌هیدروکسیلاز به‌وجود می‌آید. وقتی که میزان این آنزیم کم باشد ترکیباتی که سازنده‌ی کورتیزول و آلدوسترون هستند در غدد آدرنال جمع شده و به آندروژن تبدیل می‌شوند. تولید بیش از حد آندروژن علت بروز ناهنجاری در تکوین جنسی افراد بیمار است. فقدان آلدوسترون باعث از دست رفتن نمک در افراد مبتلا به نوع دفع‌کننده‌ی نمک می‌شود.

​میزان آنزیم 21‌ـ‌هیدروکسیلاز دارای عملکرد وخامت ناهنجاری را تعیین می‌کند. افراد مبتلا به نوع دفع‌کننده‌ی نمک دارای جهش‌های ژنی CYP21A2 هستند که باعث ناکارآمدی آنزیم می‌شود. افراد مبتلا به نوع ویریلیزاسیون ساده دارای نوعی از جهش‌های CYP21A2 هستند که باعث تولید مقادیر کم آنزیم دارای عملکرد می‌شود. افراد مبتلا به نوع غیرکلاسیک این ناهنجاری دارای جهش‌های CYP21A2 هستند که باعث تولید مقادیر کم آنزیم ولی به‌نسبت بیشتر در مقایسه با سایر انواع می‌شود.

نحوه‌ی توارث کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز

هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز با الگوی اتوزوم نهفته به ارث می‌رسند. 

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

غربالگری و تشخیص کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

بررسی موارد زیر در غربالگری نوزادان برای تمایز بین انواع کلاسیک و غیرکلاسیک هیپرپلازی مادرزادی آدرنال به‌دلیل کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز:

• بررسی سطح سرمی 17‌ـ‌هیدروکسی‌پروژسترون (17-OHP)
• بررسی سطح آندروژن‌های آدرنال
• بررسی سطح فعالیت رنین پلاسما
• بررسی سطح سرمی‌ پایه‌ی 17-OHP و 17-OHP سرمی تحریک‌شده با ACTH یا
• بررسی سطح 17-OHP در اوایل صبح در نوع غیرکلاسیک بیماری

آزمایش ژنتیک

• تشخیص قطعی کمبود آنزیم 21‌ـ‌هیدروکسیلاز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

CYP21A2 

در صورت مشاهده‌ی علائم هیپرپلازی مادرزادی آدرنال و برای تشخیص نوع جهش از پنل‌های چند ژنی نیز می‌توان استفاده کرد:

 ARMC5, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP21A2, HSD3B2, POR, PRKAR1A, STAR

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. 

تاکنون درمان قطعی برای کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت این بیماری پیشنهاد می‌شود:

• نوع کلاسیک کمبود 21‌ـ‌هیدروکسیلاز:
• گلوکوکورتیکوئید درمانی جایگزین در دوران پر از استرس و تنش
• مینرالوکورتیکوئید درمانی جایگزین در نوع دفع‌کننده‌ی نمک
• ژنیتوپلاستی در زنانی که زمان تولد تظاهرات مردانه دارند.
• افراد مبتلا به نوع غیرکلاسیک در صورت بروز علائم به درمان نیاز دارند.​