نقص آدنوزین دآمیناز (Adenosine deaminase deficiency)

در سال 1972، پروفسور گیبلت (Eloise Giblett) نقص آدنوزین دآمیناز (ADA) را شناسایی کرد. ژن ADA به‌عنوان مارکر برای پیوند مغز استخوان استفاده می‌شد. گیبلت به فقدان عملکرد آنزیم آدنوزین دآمیناز در افراد مبتلا به نقص ایمنی و متقاضی‌ دریافت پیوند پی برد. بعد از شناسایی دومین مورد نقص آنزیم آدنوزین دآمیناز در بیماران مبتلا به نقص ایمنی، کمبود آدنوزین دآمیناز به‌عنوان اولین بیماری نقص ایمنی شناخته شد.

نقص یا کمبود آدنوزین دآمیناز ناهنجاری ارثی دستگاه ایمنی است که دستگاه ایمنی را تخریب کرده و باعث بروز نقص ایمنی ترکیبی شدید (severe combined immunodeficiency (SCID)) می‌شود. آنزیم آدنوزین دآمیناز در حذف مولکولی به‌نام دئوکسی‌آدنوزین حاصل از شکست DNA نقش دارد. این آنزیم دئوکسی‌آدنوزین را که برای لنفوسیت‌ها سمی است به دئوکسی‌اینوزین تبدیل می‌کند که خطری برای سلول ندارد.

افراد مبتلا به نقص ایمنی ترکیبی شدید (SCID) در حقیقت فاقد قدرت دفاعی دستگاه ایمنی در برابر باکتری‌ها، ویروس‌ها و قارچ‌ها بوده و مستعد ابتلا به عفونت‌های مکرر و مداوم هستند که می‌تواند بسیار جدی یا تهدید‌ی برای زندگی فرد باشد. این عفونت‌ها اغلب توسط موجودات فرصت‌طلب بروز کرده که در حالت عادی منجر به بروز بیماری در افراد با دستگاه ایمنی سالم نمی‌شود.

علائم بالینی نقص آدنوزین دآمیناز

ذات‌الریه
اسهال مزمن
راش‌های پوستی گسترده

رشد آهسته‌ی کودکان مبتلا نسبت به کودکان سالم

تأخیر در رشد برخی کودکان بیمار

اکثر افراد مبتلا به کمبود ADA در شش ماه اول زندگی SCID برایشان تشخیص داده می‌شود. در صورت عدم درمان، معمولاً این نوزادان تا سن دو سالگی فوت می‌کنند. در حدود 10 تا 15 درصد موارد ابتلا، شروع نقص ایمنی بین سنین 6 تا 24 ماهگی و یا حتی تا زمان بلوغ به تعویق می‌افتد. در این موارد، شدت نقص ایمنی کم‌تر بوده که منجر به عفونت مکرر تنفسی و گوش می‌گردد. به مرور زمان، افراد بیمار به آسیب‌های مزمن ریه، سوءتغذیه و سایر مشکلات سلامت مبتلا می‌شوند.

شیوع نقص آدنوزین دآمیناز

کمبود آدنوزین دآمیناز بسیار نادر بوده و شیوع آن تقریباً 1 نفر از هر ۲۰۰ هزار تا یک میلیون نفر در سرتاسر دنیا است. این اختلال 15 درصد از موارد بیماری SCID را شامل می‌شود.

نام‌های دیگر نقص آدنوزین دآمیناز

ADA deficiency
ADA-SCID
adenosine deaminase deficient severe combined immunodeficiency
SCID due to ADA deficiency
severe combined immunodeficiency due to ADA deficiency
severe combined immunodeficiency, autosomal recessive, T cell-negative, B cell-negative, NK cell-negative, due to adenosine deaminase deficiency

علت نقص آدنوزین دآمیناز

جهش در ژن‌‌‌‌ زیر علت بروز بیماری نقص آدنوزین دآمیناز می‌باشد:

ADA: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 20q13.12 می‌باشد.

این ژن دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم آدنوزین دآمیناز فراهم می‌کند که در تمام سلول‌های بدن تولید می‌شود ولی فعالیت این آنزیم در سلول‌های تخصصی خون به‌نام لنفوسیت‌ها بیشتر است. لنفوسیت‌های دستگاه ایمنی بدن در مقابل عوامل مضر مانند ویروس‌ها یا باکتری‌ها با تولید پروتئین‌هایی به‌نام آنتی‌بادی از بدن دفاع می‌کنند. لنفوسیت‌ها در بافت‌های لنفاوی شامل تیموس و غدد لنفاوی تولید می‌شوند.

جهش در ژن ADA سبب کاهش یا مختل شدن فعالیت آنزیم آدنوزین دآمیناز می‌شود. لنفوسیت‌های نابالغ تیموس به تجمع سمی دئوکسی‌آدنوزین حساس بوده و قبل از بالغ شدن برای دفاع از بدن از بین می‌روند. تعداد لنفوسیت‌ها در سایر بافت‌های لنفوئیدی بدن نیز به‌شدت کاهش می‌یابد. از دست رفتن سلول‌های ایمنی بدن باعث بروز نشانه‌ها و علائم بیماری نقص ایمنی حاد می‌شود.

نحوه‌ی توارث نقص آدنوزین دآمیناز

الگوی توارث بیماری نقص آدنوزین دآمیناز به‌صورت اتوزوم نهفته است.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص نقص آدنوزین دآمیناز

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به کمبود آدنوزین دآمیناز را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم‌زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

در صورتی که نتایج غربالگری نقص ایمنی حاد (SCID) غیرطبیعی باشد سایر آزمایش‌ها ممکن است بر حسب نیاز برای بررسی دقیق‌تر علت به کار روند:

آزمایش کامل خون
اندازه‌گیری زیرمجموعه‌های لنفوسیتی مانند سلول‌های T، B و NK به روش فلوسایتومتری
ارزیابی عملکرد ایمنی هومورال با اندازه‌گیری ایمونوگلوبین‌ها و تیتر آنتی‌بادی‌های خاص مرتبط با عفونت‌ها و ایمنی‌زایی
ارزیابی عملکرد ایمنی سلولی توسط پاسخ آزمایشگاهی سلول‌های تک‌هسته‌ای خون به میتوژن و آنتی‌ژن
بررسی غلظت dAXP اریتروسیت‌ها برای ارزیابی وخامت متابولیکی
آزمایش کبد برای بررسی التهاب کبدی متابولیک

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی نقص آدنوزین دآمیناز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

ADA

پیشگیری و مدیریت نقص آدنوزین دآمیناز

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای نقص آدنوزین دآمیناز معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: