; آگاماگلوبولینمی (Agammaglobulinemia) | آزمایشگاه مرکز مام

آگاماگلوبولینمی (Agammaglobulinemia)

آگاماگلوبولینمی گروهی از ناهنجاری‌های ارثی دستگاه ایمنی بوده که مشخصه‌ی آن‌ها تراکم کم آنتی‌بادی‌های موجود در خون است که به‌دلیل فقدان لنفوسیت‌های خاصی در خون و لنف ایجاد می‌شود. آنتی‌بادی‌ها یا پادتن‌ها اجزای پروتئینی (ایمونوگلوبولین‌هایی مانند IgM، IgG) اصلی و حیاتی دستگاه ایمنی هستند. سلول‌های پیش‌ساز اختصاصی که در تولید گاماگلوبولین‌ها نقش دارند در صورتی که قادر به تکوین یا عملکرد صحیح نباشند باعث کمبود تعداد سلول‌های لنفوسیت بالغ به‌نام سلول‌های B می‌شوند.

تکوین سلول‌های سفید خون

​انواع آگاماگلوبولینمی

  • آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس (XLA): آگاماگلوبولینمی یا فقدان پادتن وابسته به کروموزوم X برای نخستین بار در سال ۱۹۵۲ توسط دکتر بروتون (Ogden Bruton) توصیف شد و به احترام ایشان آگاماگلوبولینمی بروتون نیز نامیده می‌شود. این بیماری اولین نقص ایمنی شناخته‌شده بوده و با سایر نقایص ژنتیکی دستگاه ایمنی طبقه‌بندی شده و با عنوان ناهنجاری‌های نقص ایمنی اولیه شناخته می‌شوند.
  • آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس به‌همراه کمبود هورمون رشد (به‌شدت نادر)
  • آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته (ARAG)

علائم بالینی آگاماگلوبولینمی

آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس (XLA)

  • علامت اصلی آگاماگلوبولینمی عفونت‌های مکرر باکتریایی است که در اثر نقص لنفوسیت‌های B و عدم پاسخ ایمنی مناسب ظاهر می‌شود. لنفوسیت‌های B مسئول تولید آنتی‌بادی‌ها هستند. مردان مبتلا به آگاماگلوبولینمی اولیه‌ی وابسته به X معمولاً علائم چنین عفونت‌هایی را در اواخر سال اول زندگی بعد از از بین رفتن آنتی‌بادی‌های IgG که قبل از تولد از مادر دریافت کرده‌اند نشان می‌دهند.
  • شایع‌ترین عفونت باکتریایی در این بیماران عفونت‌های ریوی (پنومونی و برونشیت)، عفونت گوش (Otitis)، قرمزی چشم یا چشم‌های صورتی (Conjunctivitis) و عفونت‌های سینوس (Sinusitis) می‌باشد.
  • عفونت‌های ایجادشده توسط خانواده‌ی اِنتروویروس و ویروس پولیومیلیت یا فلج اطفال منجر به بروز بیماری‌های حاد در کودکان مبتلا به آگاماگلوبولینمی می‌شود. عفونت‌های اِکوویروس باعث بروز مجموعه‌ای از علائم شبه درماتومیوزیت (Dermatomyositis) می‌شود. این علائم شامل ضعف عضلانی به‌خصوص در نواحی کمر و شانه و مشکل در بلع است. نواحی پراکنده و قرمز در اطراف چشم، پنجه و آرنج و گاهی روی زانو و پاشنه ظاهر می‌شود.
  • عفونت مایکوپلاسما منجر به التهاب مفصل یا آرتریت و درد و تورم مفاصل در کودکان مبتلا به آگاماگلوبولینمی اولیه می‌شود.
  • هموفیلوس آنفلوآنزا شایع‌ترین عفونت مخاطی (پیوژنیک) است که در افراد مبتلا به آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس اتفاق می‌افتد.
  • کودکان به عفونت‌های مکرر پنوموکوکسی، استرپتوکوکسی و استافیلوکوکسی و گاهی عفونت‌های سودوموناس مبتلا می‌شوند.
  • مردان مبتلا به آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس دارای مقادیر بسیار کم آنتی‌بادی‌های IgA، IgG و IgM در جریان خون هستند. گلبول‌های سفید تخصصی خون (نوتروفیل‌ها) فاقد توانایی لازم برای مبارزه با باکتری‌ها، ویروس‌ها و سایر میکروب‌های مهاجم هستند زیرا نوتروفیل‌ها برای از بین بردن عوامل بیماری‌زا به کمک آنتی‌بادی‌های دستگاه ایمنی (Opsonization) نیاز دارند. سطوح نوتروفیل‌های جریان خون در کودکان مبتلا به آگاماگلوبولینمی یا همیشه کم یا در حال افت‌وخیز است.

آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس به‌همراه کمبود هورمون رشد

  • تنها حدود 10 فرد در پنج یا شش خانواده مبتلا به آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس ‌به‌همراه نقص هورمون رشد تشخیص داده شده‌اند. پسران این خانواده‌ها دارای تعداد کم یا غیرقابل تشخیص لنفوسیت‌های B هستند.

آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته (ARAG)

  • در بیماران مبتلا به آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته توقف تکوین سلول B شدیدتر و پیچیده‌تر از نوع وابسته به ایکس بوده ولی تظاهرات بالینی آن‌ها مشابه است.  

شیوع آگاماگلوبولینمی

آگاماگلوبولینمی اولیه ناهنجاری نادری بوده که بیشتر در مردان رخ داده و بعضی از زنان نیز به انواع خاصی از این ناهنجاری مبتلا می‌شوند. آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس به‌طور تقریبی یک نفر از هر 200000 نوزاد را درگیر می‌کند.

نام‌های دیگر آگاماگلوبولینمی

  • agammaglobulinemia
  • Bruton's agammaglobulinemia
  • congenital agammaglobulinemia
  • hypogammaglobulinemia
  • XLA​

علت آگاماگلوبولینمی

جهش‌ در ژن‌های‌ زیر از علل شایع بروز بیماری می‌باشند:

آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس

  • BTK: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xq22.1 می‌باشد.

آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته

  • IGLL1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 22q11.21 می‌باشد.
  • IGHM: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 14q32.33 می‌باشد.
  • LCRR8: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9q34.13 می‌باشد.

ژن‌‌ BTK دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین BTK را فراهم کرده که در تکوین سلول‌های B و عملکرد طبیعی دستگاه ایمنی نقش دارد. بیشتر جهش‌های ژن BTK مانع تولید پروتئین می‌شود. فقدان پروتئین BTK دارای عملکرد مانع تکوین سلول B و فقدان آنتی‌بادی می‌شود.

محققین عنوان کرده‌اند که جهش دوم در ژن BTK که بسیار نزدیک به جهش مسبب آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس مسئول ترکیب شدن علائم آگاماگلوبولینمی و قامت کوتاه در افراد بیمار است.

جهش در ژن BTK علت حدود 85 درصد موارد بیماری است. 15 درصد باقی‌مانده‌ی موارد هم در مردان و هم در زنان مشاهده شده و جهش‌های اتوزومی علت بروز بیماری است. علت ژنتیکی آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته پیچیده‌تر بوده و جهش در ژن‌هایی مانند IGLL1، IGHM و LCRR8 از جمله علل بروز این نوع نقص ایمنی هستند.

نحوه‌ی توارث آگاماگلوبولینمی

آگاماگلوبولینمی وابسته به کروموزوم ایکس با الگوی وابسته به کروموزوم ایکس نهفته به ارث می‌رسد. حدود نیمی از افراد بیمار سابقه‌ی خانوادگی XLA ندارند. در بیشتر موارد بیماری، مادر فرد بیمار ناقل جهش ژنی BTK است. در سایر موارد نیز مادر، ناقل نبوده و فرد بیمار دارای جهش‌های جدید در ژن BTK است. آگاماگلوبولینمی اتوزومی نهفته نیز با الگوی اتوزوم نهفته به‌ارث می‌رسد.

در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس نهفته، ژن نهفته روی کروموزوم X قرار داشته و افراد مذکر با دریافت کروموزوم ایکس جهش‌یافته از مادر و دختران با دریافت دو کروموزوم ایکس دارای ژن معیوب از هر یک از والدین بیمار خواهند شد.


 مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.​

غربالگری و تشخیص آگاماگلوبولینمی

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به آگاماگلوبولینمی را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • آزمایش کامل خون به‌همراه بررسی تمایز سلولی (CBC)
  • بررسی کمی سطوح سرمی همه‌ی رده‌های ایمونوگلوبولین‌ (IgG, IgA, IgM)
  • سنجش پاسخ تیتر آنتی‌بادی نسبت به آنتی‌ژن‌های واکسن تزریق‌شده

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی آگاماگلوبولینمی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

BLNK, BTK, CD79A, CD79B, IGHM, IGLL1, LRRC8A, PIK3R1, SH2D1A, TCF3

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت آگاماگلوبولینمی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که مادر ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای آگاماگلوبولینمی معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت این بیماری پیشنهاد می‌شود:

  • استفاده از گاماگلوبولین‌درمانی جایگزین
  • مصرف آنتی‌بیوتیک تحت نظر پزشک برای درمان عفونت‌ و حتی پیشگیری از ابتلا به عفونت‌های باکتریایی
  • تزریق واکسن در برابر برخی عوامل بیماری‌زا طبق صلاح‌دید پزشک
  • پرهیز از مصرف داروهای سرکوب‌کننده‌ی دستگاه ایمنی تا جای ممکن
  • اجتناب از انجام فعالیت‌های فیزیکی یا ورزشی شدید که با خطر آسیب به طحال همراه است.​

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : rarediseases nlm omim ncbi fulgentgenetics