; آتاکسی تلانژکتازی (Ataxia telangiectasia) | آزمایشگاه مرکز مام

آتاکسی تلانژکتازی 

آتاکسی تلانژکتازی (AT) ناهنجاری ارثی و تحلیل‌برنده‌ی عصبی است که باعث ناتوانی‌های شدید می‌شود. آتاکسی به هماهنگی ضعیف بین حرکات و تلانژکتازیا به رگ‌های خونی کوچک و متسع‌شده اشاره دارد که هر دو این موارد از مشخصه‌های بیماری هستند. آتاکسی (Ataxia) به عدم هماهنگی بین حرکات ارادی مانند راه رفتن یا برداشتن اشیا اشاره دارد و می‌تواند هماهنگی بین انگشت‌ها، دست‌ها، بازوها، صحبت کردن و حرکات چشم را تحت تأثیر قرار دهد. آتاکسی یا آتاکسیا نام یک بیماری خاص نیست و به‌نوعی نشانه و علامت یک نوع بیماری یا مشکل محسوب می‌شود.

معمولاً آسیب یا زوال مخچه (خشی از مغز که هماهنگی بین حرکات را کنترل می‌کند)، افراط در مصرف الکل، کمبود ویتامین‌های E وB12، سکته، تومور، فلج مغزی و مالتیپل اسکلروزیس(MS)  منجر به آتاکسی می‌شود. عوامل محیطی منجر به آتاکسی اکتسابی (غیرژنتیکی) شده که به نسل‌های بعد به ارث نمی‌رسد. بعضی از انواع آتاکسی نیز ارثی هستند.

به‌طور کلی این بیماری نادر پیش‌رونده که خاص دوران کودکی است، سبب تحلیل رفتن مغز (به‌خصوص مخچه) و بقیه‌ی دستگاه‌های بدن می‌شود و اندام‌های مختلفی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این بیماری سبب از کار افتادن دستگاه ایمنی شده که فرد را برای ابتلا به سایر بیماری‌ها مانند عفونت یا برخی سرطان‌ها مستعد می‌کند.

علائم بالینی آتاکسی تلانژکتازی 

تأخیر در تکوین مهارت های حرکتی، تعادل ضعیف و لکنت زبان معمولا اولین نشانه های بیماری هستند. سینوزیت و عفونت های تنفسی نیز رایج هستند.

  • آتاکسی (کاهش هماهنگی حرکات) در اواخر کودکی
  • کاهش تکوین ذهنی، بعد از سن 10 یا 12 سالگی آهسته یا متوقف می‌شود.
  • تأخیر در راه رفتن
  • رگ‌های خونی بزرگ در پوست بینی، گوش، داخل آرنج و زانو و سفیدی چشم. تلانژکتازیا یا آنژیوکتازیا (رگ‌های عنکبوتی) رگ‌های خونی متسع‌شده هستند که ممکن است در گوشه‌ی چشم کودک یا روی گوش‌ها وگونه‌ها ظاهر شوند. گرچه این ویژگی‌ها خاص بیماری هستند ولی کودک ممکن است آن‌ها را نشان ندهد. 
رگ‌های عنکبوتی در آتاکسی تلانژکتازی
رگ‌های عنکبوتی شکل در آتاکسی تلانژکتازی 


  • حرکات غیرعادی چشم (nystagmus) در اواخر بیماری
  • تشنج
  • حساسیت به پرتو به‌خصوص اشعه‌ی ایکس
  • عفونت‌های تنفسی حاد 
  • دیابت شیرین
  • مشکل در بلع
  • تأخیر در تکوین جنسی و جسمانی
  • سفید شدن زودهنگام مو
  • بی‌رنگ شدن پوست

حدود 20 درصد افراد مبتلا به آتاکسی تلانژکتازی در معرض خطر ابتلا به سرطان به‌خصوص لوسمی یا لنفوم هستند. بیشتر افراد مبتلا با رسیدن به دوره‌ی نوجوانی نیاز به ویلچر دارند و در نوجوانی یا اوایل دهه‌ی دوم زندگی فوت می‌کنند.

شیوع آتاکسی تلانژکتازی  

آتاکسی تلانژکتازی از هر 40 هزار تا 100 هزار نفر یک فرد را مبتلا می‌کند.

نام‌های دیگر آتاکسی تلانژکتازی 

A-T

ataxia telangiectasia syndrome

ATM

Louis-Bar syndrome

telangiectasia, cerebello-oculocutaneous

علت آتاکسی تلانژکتازی 

نقص در ژن   ATMباعث بروز آتاکسی تلانژکتازی می‌شود. این ژن دستورالعمل‌های لازم برای تولید پروتئینی را فراهم کرده که شکست‌های DNA دو رشته را شناسایی می‌کند. این پروتئین نقش مهمی در تکوین طبیعی و فعالیت دستگاه عصبی و دستگاه ایمنی ایفا می‌کند. پروتئین تولید‌شده قبل از ترمیم، نقاط کنترلی چرخه‌ی‌ سلولی را هماهنگ کرده، به نقاط آسیب‌دیده متصل شده و پروتئین‌های ترمیمی دیگر را به محل آسیب فرا می‌خواند. در افراد مبتلا به آتاکسی تلانژکتازی پروتئین کیناز ATM نقص دارد. جهش در ژن ATM، عملکرد پروتئین ATM را کم یا ناقص می‌کند. بدون این پروتئین، سلول ناپایدار شده و می‌میرد. سلول‌های مخچه بیشتر تحت تأثیر فقدان عملکرد پروتئین ATM قرار می‌گیرند. جهش در ژن ATM، مانع پاسخ صحیح سلول به آسیب DNA شده و باعث تجمع آسیب‌های DNA و تشکیل تومورهای سرطانی می‌شود.

حدود یک درصد افراد مبتلا به A-T جهش‌هایی دارند که اجازه‌ی بیان طبیعی پروتئین ATM را داده ولی پروتئین فاقد فعالیت کینازی (kinase-dead) است. بررسی‌های عملکردی in vitro نشان داده است که جهش‌های تبدیل کدون یک آمینواسید به آمینواسید دیگر (missense)، منجر به ایجاد پروتئین معیوب ATM شده که با عملکرد طبیعی پروتئین تداخل دارد. مطالعات نشان می‌دهد که چنین اتفاقی نقش مهمی در تکوین سرطان پستان در افراد ناقل ژن معیوب دارد.

نحوه‌ی توارث آتاکسی تلانژکتازی 

آتاکسی تلانژکتازی با الگوی توارث اتوزومی نهفته به‌ارث می‌رسد. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهند.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

تشخیص آتاکسی تلانژکتازی معمولاً زمانی در نظر گرفته می‌شود که ترکیبی از علائم عصبی مانند آتاکسی، حرکات غیرطبیعی چشم و بی‌ثباتی به‌همراه تلانژکتازی و عفونت‌های مکرر مشاهده شود. روش‌های تصویربرداری مانند MRI برای بررسی وضعیت مخچه استفاده می‌شود. تست‌های آزمایشگاهی که اغلب استفاده می‌شوند عبارتند از:

آزمایش‌های کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • آزمایش خون (CBC) با افتراق سلول‌های خونی برای غربالگری لوکمی
  • سنجش سطح مارکر سرطانی CEA 
  • غربالگری دیابت (آزمایش ادرار، غلظت ناشتای گلوکز خون ، Hgb A1C)
  • بررسی عملکرد دستگاه ایمنی (سطح ایمونوگلوبولین، سطح سلول‌های B/T، عملکرد سلول T)
  • بررسی غلظت سرمی آلفا‌ـ‌فتوپروتئین (AFP)
  • آزمایش حساسیت پرتوی. آزمایش بقای کلونی (CSA=colony survival assay)، یک آزمایش in vitro برای تعیین بقای سلول‌های لنفوبلاستوئید گرفته‌شده از بیمار می‌باشد که در معرض تابش پرتو قرار گرفته‌اند.
  • ایمونوبلاتینگ (immunoblotting) برای بررسی سطح تقریبی پروتئین ATM در عصاره‌های هسته‌ی سلول. میزان پروتئین ATM درون سلولی در بیشتر مبتلایان به آتاکسی تلانژکتازی به‌شدت کاهش می‌یابد. تا به امروز، ایمونوبلاتینگ حساس‌ترین و ویژه‌ترین تست بالینی برای تشخیص آتاکسی تلانژکتازی به‌شمار می‌رود. حدود 90 درصد مبتلایان هیچ پروتئین ATM قابل شناسایی ندارند. حدود 10 درصد دارای مقادیر کم پروتئین ATM بوده و حدود یک درصد مقادیر طبیعی پروتئین ATM را دارند که در فعالیت سرین‌ـ‌ترئونین کینازی نقص دارد (kinase-dead). توجه کنید که آزمایشات ایمونوبلاتینگ به سادگی کمی‌سازی نشده و تعیین مقادیر ناچیز و مقادیر غیرقابل شناسایی پروتئین ATM اغلب هم‌پوشانی دارد.
  • فسفریلاسیون وابسته به ATM سوبستراهای ATM روش فلوسایتومتری FC-pSMC1 در مواردی برای تمایز بین افراد هتروزیگوت‌ و هموزیگوت‌ از افراد طبیعی به‌کار می‌رود. 
  • غربالگری نوزادان برای نقص ایمنی ترکیبی حاد به احتمال زیاد 50 درصد کودکان مبتلا به آتاکسی تلانژکتازی که مبتلا به لنفوپنی هستند را تشخیص می‌دهد.

آزمایش ژنتیک

  • آنالیز کروموزومی (کاریوتایپ) برای برررسی شکست‌های کروموزومی. جابه‌جایی کروموزومی 7;14 در پنج تا 15 درصد سلول‌های مورد بررسی افراد مبتلا تشخیص داده می‌شود. نقاط شکست معمولاً در  14q11و 14q32 اتفاق می‌افتد. 

تشخیص قطعی آتاکسی تلانژکتازی با بررسی جهش شناخته‌شده در ژن‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است.

ATM 

  • توالی‌یابی ژن ATM در ابتدا انجام شده و در صورتی که تنها یک یا هیچگونه تغییر بیماری‌زایی پیدا شود آنالیز هدف‌دار ژن برای بررسی حذف و مضاعف‌شدگی‌های ژنی انجام می‌شود. بررسی حذف و اضافه‌های ژنی در جمعیت‌های خاص می‌تواند در مرحله ي اول انجام شود.
  • استفاده از پنل‌های چندژنی برای ATM و سایر ژن‌های مورد نظر مانند PP2A نیز می‌تواند مد نظر قرار گیرد. 

آنالیز توالی ناحیه‌ی کدکننده‌ی ATM حدود 90 درصد آلل‌های توالی ATM را شناسایی می‌کند، گرچه نتایج عملکرد آلل‌ها اغلب به‌سختی تفسیر می‌شوند. در کل توالی‌یابی DNA برای تشخیص آتاکسی تلانژکتازی حساسیت کم‌تری نسبت به ایمونوبلاتینگ دارد و بسیار پرهزینه‌تر است. از طرفی جهش‌های اینترونی و حذف‌های هتروزیگوت در اگزون‌ها‌ یا کل ژن تشخیص داده نمی‌شوند.

تشخیص وضعیت ناقلی بستگان در معرض خطر، نیازمند شناسایی اولیه جهش‌های بیماری‌زا در خانواده است. ناقلین برای این ناهنجاری اتوزومی نهفته، هتروزیگوت هستند و بیماری را نشان نمی‌دهند ولی در معرض خطر زیاد ابتلا به سرطان پستان از طریق مکانیسم‌های ناشناخته هستند.

پیشگیری و مدیریت آتاکسی تلانژکتازی 

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند. 

درمان قطعی برای آتاکسی تلانژکتازی تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شوند:

  • برای کنترل عدم تعادل، اختلال تکلم و هماهنگی و همین‌طور بهبود لرزش‌ها ترکیبات دارویی در دسترس هستند که پزشک در صورت صلاحدید تجویز می‌کند. 
  • عفونت‌ها باید به‌سرعت درمان شوند. درمان جایگزینی IVIG  (ایمونوگلوبولین داخل وریدی) برای افراد با عفونت‌های شدید و سطح پایین IgG باید در نظر گرفته شود. افراد با برونشیت حاد نیازمند بهداشت ریوی شدیدی هستند. البته این درمان‌ها در مراحل آخر بیماری فایده‌ای ندارند. 
  • استفاده از ویلچر 
  • درمان استروئیدی علائم عصبی کودکان مبتلا را به‌طور موقت بهبود بخشیده ولی به محض قطع شدن دارو نشانه‌ها دوباره بروز می‌کنند.
  • درمان‌های جسمانی، گفتاردرمانی و کاردرمانی 
  • مصرف زیاد ویتامین‌ها به‌علت خواص ضد سرطانی

تلاش‌های اخیر برای درمان هدفمند جهش‌های بیماری‌زا چشمگیر بوده است. در نتیجه شناسایی انواع بیماری‌زای ATM در آینده فرصت‌های درمانی جدیدی را فراهم می‌کند. تأثیر داروی آزمایشی لوامیزول که برای ارتقای پاسخ ایمنی استفاده می‌شود روی آتاکسی تلانژکتازی و سایر ناهنجاری‌هایی که پاسخ ناقص دستگاه ایمنی را شامل می‌شوند در حال بررسی است. سایر آزمایش‌ها اثر اینترلوکین دو، اینترفرون و مواد شیمی‌درمانی مانند سیکلوفسفامید را می‌سنجند. عوارض این داروها باید به‌دقت بررسی شود. استفاده از داروی فیزوستیگمین سالیسیلات تحت نظر پزشک برای درمان آتاکسی تلانژکتازی و سایر انواع ارثی آتاکسی در حال انجام است.

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr omim ncbi emedicine cancer rarediseases