آزواسپرمی و کاهش اسپرم، روش‌های ژنتیکی موجود برای شناسایی علل آن‌ها

عوامل ژنتیکی شناخته‌شده علت حدود یک‌سوم موارد آزواسپرمی هستند. با این وجود، حداقل 40 درصد موارد فقدان اسپرم همچنان جز دسته‌ی آزواسپرمی با علل ناشناخته طبقه‌بندی شده و احتمالاً با ناهنجاری‌های ژنتیکی ناشناخته مرتبط هستند. انجام آزمایش‌های ژنتیکی در مردان آزواسپرم توصیه می‌شود زیرا نتایج این تست‌ها نه‌تنها در شناسایی علل آزواسپرمی و کاهش اسپرم بلکه در جلوگیری از انتقال نقص ژنتیکی به نسل بعد با استفاده از روش‌های کمک‌باروری نقش حیاتی دارد.

روش‌های تشخیص ژنتیکی علل کاهش اسپرم و آزواسپرمی عبارتند از:

1) کاریوتایپ

تجزیه و تحلیل کروموزومی یا کاریوتایپ روشی برای شناسایی ناهنجاری‌های عددی و ساختاری کروموزوم‌ها می‌باشد.

آنیوپلوئیدی (تغییر در تعداد کروموزوم‌ها)

مردان در حالت طبیعی دارای یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y می‌باشند. افراد دارای دو یا تعداد بیشتری کروموزوم ایکس و یک کروموزوم Y مبتلا به سندرم کلاین‌فلتر (47,XXY) هستند. از علائم مبتلایان به این سندرم می‌توان به بیضه‌‌های کوچک و سفت، کاهش تعداد اسپرم، کاهش میزان تستوسترون، صفات ثانویه‌ی جنسی زنانه مانند رشد پستان‌ها، عدم یا کاهش رویش مو، قد بلند و خمیده اشاره نمود. حضور یک کروموزوم Y اضافه در مردان نیز باعث عدم تعادل هورمونی در غدد جنسی شده که عملکرد طبیعی هورمون گنادوتروپین جفتی انسان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. بروز نقص در تولید اسپرم نیز رایج است.

بازآرایی کروموزومی (تغییر در ساختار کروموزوم‌ها)

در برخی افراد تعداد کروموزوم‌ها در هسته‌ی سلول طبیعی بوده اما طی بازآرایی بخش کوچکی از یک کروموزوم به دیگری انتقال می‌‌یابد. جابه‌جایی متقابل با توجه به نوع کروموزوم درگیر و ماهیت جابه‌جایی رخ داده باعث کاهش باروری، سقط‌های خودبه‌خودی یا نقایص مادرزادی می‌شود. این امر در مردان باعث کاهش یا عدم تولید اسپرم می‌شود. رایج‌ترین جابه‌جاییِ رابرتسونی که در مردان نابارور مشاهده شده‌ است، t(13q14q) می‌باشد. وارونگی کروموزومی نیز به همراه مکانیسم‌هایی که در تقسیم میوز اختلال ایجاد می‌کنند باعث تولید سلول‌های جنسی نامتعادل می‌شود. بیشتر مردان مبتلا به تریزومی 21 یا سندرم داون عقیم هستند و توقف تولید اسپرم و کاهش سلول‌های جنسی در آن‌ها از مشخصه‌های ناباروری این افراد است.

2) شناسایی ریزحذف‌های کروموزوم Y

حذف‌های کوچکی که در کروموزوم Y رخ می‌دهد، در حال حاضر به‌عنوان یکی از علل به‌نسبت شایع کاهش تعداد اسپرم (اولیگواسپرمی) و عدم تولید اسپرم (آزواسپرمی) شناخته شده و حدود 20 درصد از مردان مبتلا به ناباروری را تحت تأثیر قرار می‌‌دهند. در برخی افراد بخش کوچکی از کروموزوم Y حذف شده است. از نظر نواحی حذف‌شده و نقاط شکست، چهار ناحیه‌ی AZFa, AZFb, AZFc, AZFd برای کروموزوم Y تعریف می‌شود. افرادی که در AZFa دارای حذف هستند، توانایی تولید اسپرم ندارند (آزواسپرم) ولی برای دو دسته‌ی دیگر یعنی AZFb و AZFc امکان بازیابی سلول‌های جنسی و تولید اسپرم وجود دارد.

بنابراین همواره لازم است که در مردان آزوسپرم قبل از انجام فرآیندهای درمانی نظیر ICSI و TESE، تست تشخیص ژنتیکی گذاشته شده و محل دقیق حذف مشخص شود زیرا حذف در نواحی AZFa و AZFb با نقص شدید در تولید اسپرم همراه بوده و امکان بازیابی سلول‌های جنسی و تولید اسپرم به‌خصوص در افراد مبتلا به جهش AZFa وجود ندارد. از طرفی بیشتر از نیمی از مردان مبتلا به حذف AZFc در بیضه‌ها یا مایع منی دارای اسپرم هستند.

بهترین راه جلوگیری از انتقال ناباروری به نسل بعد در افرادی که در کروموزوم Y خود دارای ریزحذف می‌‌باشند، انتخاب جنین‌های دختر قبل از لانه‌گزینی با استفاده از روش PGD است.

3) شناسایی مولکولی جهش در ژن‌های دخیل در ناباروری مردان

جهش در ژن گیرنده‌ی آندروژن

جهش در ژن گیرنده‌ی آندروژن مرتبط با ناباروری است. دو نوع جهش در این ژن روی می‌دهد:

گسترش تکرارهای سه‌نوکلئوتیدی عامل بیماری کندی است. افراد مبتلا به این بیماری علائمی مانند لرزش زبان، پستان‌های بزرگ و ناباروری به‌دلیل اختلال در نعوظ، کاهش تعداد اسپرم‌ها و آتروفی بیضه‌‌ها را نشان می‌‌دهند.
جهش‌های نقطه‌ای در این ژن نیز طیف گسترده‌ای از علائم را شامل می‌شود. افراد مبتلا در حالت شدید دارای ظاهری زنانه بوده و در موارد خفیف‌تر، عدم حساسیت به آندروژن را با ظاهری مردانه نشان می‌دهند.

جهش در ژن CFTR

جهش در ژن CFTR عامل بیماری سیستیک‌فیبروزیس است. جهش بسیار شایعی (آلل 5T) در این ژن وجود دارد که باعث بیماری سیستیک‌فیبروزیس نشده ولی در کنار سایر علل ژنتیکی می‌تواند علت ایجاد نبودِ دوطرفه‌ی مادرزادی مجرای وابران و به‌تبع آن ناباروری باشد. همسران مردان مبتلا به جهش 5T نیز باید از نظر ژن CFTR ارزیابی شوند زیرا در صورتی که همسر فرد دارای یک جهش به صورت هِترو باشد‌ـ‌یعنی سالم ولی ناقل ژن جهش‌یافته‌ـ‌‌احتمال دارد که فرزند این زوج نیز به فیبروز سیستیک مبتلا گردد. جهش در این ژن همچنین باعث نبود یک‌طرفه‌ی مادرزادی مجرای وابران،‌ انسداد دو‌طرفه‌ی مجرای انزال و سندرم یانگ می‌شود.

4) جهش در سایر ژن‌های دخیل در ناباروری

در صورتی که ناباروری به‌دلیل ابتلا به سندرم خاصی در فرد ایجاد شده یا به‌واسطه‌ی علائم مشاهده‌شده به ژن خاصی مشکوک باشیم، باید آن ژن را از لحاظ وجود جهش بیماری‌زا مورد بررسی قرار دهیم. روش‌های مولکولی مختلف به‌منظور تشخیص مولکولی جهش‌های ژنی قابل انجام است. همچنین در صورت عدم شناسایی علت ژنتیکی بیماری، می‌توان از روش‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) برای بررسی کل اگزوم استفاده کرد.