سندرم بروگادا (Brugada syndrome)

سندرم بروگادا اولین بار در سال 1992 توسط دو متخصص قلب به نام Pedro Brugada و Josep Brugada توصیف شد. برادر آن‌ها Ramon brugada نیز اولین نفری بود که یک علت ژنتیکی را برای بیماری در سال 1998 مطرح کرد.

سندرم بروگادا (BrS) ناهنجاری‌ ارثی نادری بوده که مشخصه‌ی آن اختلال در ریتم طبیعی قلب است. این اختلال منجر به ضربان‌ قلب نامنظم در حفره‌های پایینی قلب (بطن) شده که آریتمی بطنی نامیده می‌شود.

علائم بالینی سندرم بروگادا

مهم‌ترین علامت این سندرم یک الگوی غیرطبیعی در الکتروکاردیوگرام (ECG) یا نوار قلب به‌نام الگوی ECG نوع یک است. در صورت عدم درمان، ضربان‌های قلب نامنظم باعث غش (سنکوپ)، تشنج، اختلال در تنفس یا مرگ ناگهانی می‌شود. این عوارض در زمان خواب یا استراحت رخ می‌دهد.

سندرم بروگادا اغلب در بزرگسالی نمایان شده ولی امکان بروز آن در هر سنی نیز وجود دارد. نشانه‌ها و علائم مرتبط با آریتمی یا ضربان قلب نامنظم به‌خصوص مرگ ناگهانی نیز از اوایل نوزادی تا اواخر بزرگسالی می‌توانند بروز کنند. این بیماری برخی موارد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) را یکی از دلایل اصلی مرگ‌ومیر ناگهانی نوزادان زیر یک سال حین خواب است توجیه می‌کند.

سندرم مرگ ناگهانی شبانه‌ی بدون توضیح (SUNDS) عارضه‌ای است که مشخصه‌ی اصلی آن ایست ناگهانی قلب معمولاً در شب حین خواب در جوانان است. این عارضه اول در جمعیت آسیای جنوب شرقی توصیف شده بود و یکی از دلایل اصلی مرگ‌ومیر به شمار می‌رود. محققین سندرم مرگ شبانه‌ی بدون توضیح و سندرم بروگادا را یک ناهنجاری در نظر می‌گیرند.

شیوع سندرم بروگادا

فراوانی دقیق این بیماری مشخص نبوده و به‌صورت نسبی تخمین زده شده است که پنج نفر از هر 10.000 نفر در کل جهان به این سندرم مبتلا باشند. این اختلال بیشتر در نژادهای آسیایی به‌خصوص ژاپنی‌ها و آسیای جنوب شرقی شیوع دارد.

اگر چه سندرم بروگادا در هر دو جنس زن و مرد دیده می‌شود، اما هشت الی 10 برابر در مردان شایع‌تر است. محققان سطح بالای هورمون مردانه (تستوسترون) را یکی از دلایل شایع بودن این بیماری در مردان می‌دانند.

نام‌های دیگر سندرم بروگادا

bangungut
idiopathic ventricular fibrillation, Brugada type
Pokkuri death syndrome
sudden unexpected nocturnal death syndrome
sudden unexplained death syndrome
SUDS
SUNDS

علت سندرم بروگادا

سندرم بروگادا در اثر جهش در ژن‌های متعددی ایجاد شده ولی جهش‌ در ژن‌ SCN5A علت شایع بروز بیماری می‌باشد:

SCN5A: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p22.2 می‌باشد.
GPD1L: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p22.3 می‌باشد.
CACNA1C: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 12p13.33 می‌باشد.
CACNB2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 10p12.33-p12.31 می‌باشد.
SCN1B: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 19q13.11 می‌باشد.
KCNE3: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 11q13.4 می‌باشد.
SCN3B: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 11q24.1 می‌باشد.
HCN4: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 15q24.1 می‌باشد.
KCND3: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p13.2 می‌باشد.

حدود 30 درصد موارد این سندرم به‌علت جهش در ژن SCN5A ایجاد می‌شود. ژن SCN5A دستورالعمل‌های لازم برای ساخت کانال‌ سدیمی را فراهم کرده که انتقال یون‌های سدیم با بار مثبت را به داخل سلول‌های عضله‌ی قلب بر عهده دارد. کانال‌های سدیمی نقش کلیدی در حفظ ریتم طبیعی قلب بر عهده دارند.

جهش‌های ژنی SCN5A ساختار یا عملکرد این کانال‌ها را تغییر داده و جریان یون‌های سدیم به داخل سلول‌ها را کاهش می‌دهند. اختلال در انتقال یون نحوه‌ی ضربان قلب را تغییر داده و منجر به ریتم نامنظم قلب می‌شود.

جهش در سایر ژن‌ها نیز باعث بروز سندرم بروگادا می‌شود. این تغییرات ژنی عامل کم‌تر از دو درصد موارد ابتلا به بیماری هستند. برخی از ژن‌های دخیل در این سندرم دستورالعمل‌های لازم را برای ساخت پروتئین‌هایی فراهم می‌کنند که جایگاه صحیح یا عملکرد درست کانال‌های سدیمی را در سلول‌های ماهیچه‌ی قلب تضمین می‌کنند. برخی از پروتئین‌ها نیز در تشکیل یا تنظیم کانال‌های یونی انتقال‌دهنده‌ی کلسیم یا پتاسیم به داخل یا خارج سلول‌های قلبی نقش دارند. همانند کانال‌های سدیمی، جریان مناسب یون‌ها از کانال‌های کلسیم و پتاسیم موجود در سلول‌های قلبی به حفظ ضربان قلب منظم کمک می‌کند. جهش در این ژن‌ها جریان یونی را مختل و ریتم منظم قلب را برهم می‌زند.

در افراد بیمار فاقد جهش ژنی شناسایی شده، علت سندرم بروگادا ناشناخته است. در برخی موارد، بعضی داروها باعث بروز نوع اکتسابی ناهنجاری می‌شوند. داروهایی که باعث تغییر در ریتم قلب شده شامل داروهای درمانی برای برخی انواع آریتمی، اختلالی به‌نام آنژینا (که باعث بروز درد قفسه‌ی سینه می‌شود)، فشار خون بالا، افسردگی و سایر بیماری‌های ذهنی می‌باشد. مقادیر غیرطبیعی و زیاد کلسیم (هیپرکلسمی) و پتاسیم خون (هیپرکلمی) به‌همراه سطح کم پتاسیم (هیپوکلمی) نیز با سندرم بروگادای اکتسابی مرتبط است.

علاوه‌بر ایجاد نوع اکتسابی بیماری، عوامل ذکرشده احتمالاً باعث بروز علائم در افراد دارای جهش در ژن SCN5A یا سایر ژن‌ها می‌شود.

نحوه‌ی توارث سندرم بروگادا

الگوی توارث سندرم بروگادا به‌صورت اتوزوم بارز است. در اکثر موارد فرد بیمار دارای والد مبتلا به بیماری است. سایر موارد ابتلا ممکن است در اثر جهش‌های جدید در ژن ایجاد شده و فردی بدون سابقه‌ی خانوادگی سندرم بروگادا را به این بیماری مبتلا کند.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی بارز فرد باید یک نسخه از ژن جهش‌یافته را از یکی از والدین دارای ژن معیوب دریافت کند. والد ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان می‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص سندرم بروگادا

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به بیماری ادرار شربت افرا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با یک بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

الکتروکاردیوگرام (ECG) با یا بدون دارو برای تشخیص بی‌نظمی‌ در ریتم و ساختار قلب
تست الکتروفیزیولوژی (EP) برای بررسی دقیق‌تر ضربان‌های نامنظم قلب

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی سندرم بروگادا با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

SCN5A, ABCC9, CACNA1C, CACNA2D1, CACNB2, FGF12, GPD1L, HCN4, KCND2, KCND3, KCNE5, KCNE3, KCNH2, KCNJ8, PKP2, RANGRF, SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN10A, SEMA3A, SLMAP, and TRPM4.

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت سندرم بروگادا

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود.

تاکنون درمان قطعی برای سندرم بروگادا معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت این بیماری در افراد دارای علامت پیشنهاد می‌شود:

استفاده از دفیبریلاتور قابل کاشت (ICD) تنها درمان مؤثر تاکنون شناخته‌شده برای افراد مبتلا به سندرم بروگادا و با سابقه‌ی سنکوپ یا ایست قلبی می‌باشد.
دارو درمانی تحت نظر پزشک برای جلوگیری از خطرناک شدن ریتم غیرطبیعی قلب