سندرم کوکاین (Cockayne syndrome)

نام سندرم کوکاین از پزشک انگلیسی Edward Alfred Cockayne گرفته شده است که برای اولین بار این بیماری را در سال 1936 و مجدد در سال 1946 توصیف کرد. سندرم Neill-Dingwall نیز نام خود را از Mary M. Dingwall  و  Catherine A Neillگرفته است. این دانشمندان دو برادر مبتلا به سندرم کوکاین را بررسی کرده و ادعا کردند که این بیماری همان بیماری است که توسط آقای کوکاین توصیف شده است. این دو نفر در مقاله خود انباشت کلسیم (calcification) در مغز را نیز به‌عنوان علامت بیماری مطرح کردند. آن‌ها همچنین سندرم کوکاین را با بیماری که امروزه با عنوان سندرم هاچینسون‌ـ‌گیلفورد پروگریا (Hutchinson–Gilford progeria syndrome; HGPS) معرفی می‌شود مقایسه کردند. این بیماری آن زمان به علت پیر شدن سریع که مشخصه‌ی هر دو ناهنجاری است، پیری زودهنگام (progeria) نامیده می‌شد.

سندرم کوکاین (CS) یا نشانگان كوكاین یک ناهنجاری عصبی ارثی است که مشخصه‌های اصلی آن تأخیر در وزن‌گیری و رشد و قامت کوتاه می‌باشد. گزرودرما پیگمنتوزوم، سندرم کوکاین و تریکوتیودیستروفی سه بیماری متفاوت هستند که حساسیت سلولی به تابش اشعه‌ی فرابنفش (UV) را نشان می‌دهند. این سندرم‌ها در گروه ناهنجاری‌های مرتبط با ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی یا NER دسته‌بندی شده و در اثر جهش‌ در ژن‌های حیاتی برای ترمیم برش نوکلئوتیدی و رونویسی RNA ایجاد می‌شوند. ژن‌های بسیاری در مسیر ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی مشارکت دارند. این مسیر نقش حفاظتی در برابر آسیب‌های DNA که بر اثر تابش UV ایجاد شده دارد.

انواع بیماری سندرم کوکاین

سندرم کوکاین با توجه به وخامت و سن بروز علائم به چند دسته تقسیم می‌شود. تفاوت بین انواع این بیماری همیشه مشخص نیست و برخی محققین معتقدند که علائم و نشانه‌های بیماری به‌جای انواع متمایز بیشتر طیفی از بیماری را منعکس کرده و برخی بیماران شکل‌های حد واسط ناهنجاری را نشان می‌دهند. سندرم کوکاین طیفی را در برمی‌گیرد که عبارتند از:

  • سندرم کوکاین نوع یک یا نوع کلاسیک (Classical Form; Cockayne Syndrome Type I; Type A): مشخصه‌ی آن رشد جنینی طبیعی است و علائم بیماری در اوایل کودکی و معمولاً بعد از یک سالگی بروز می‌کند. این نوع از بیماری برای اولین بار در سال 1936 گزارش شد. فوت فرد بیمار اغلب در اوایل نوجوانی رخ می‌دهد ولی تعدادی از بیماران نیز تا اوایل بزرگسالی زنده می‌مانند.
  • سندرم کوکاین نوع دو (Congenital Form; Cockayne Syndrome Type II; Type B): شکل وخیم‌تر بیماری که علائم آن از زمان تولد بروز می‌کنند (مادرزادی) و امروزه برخی از محققین سندرم مغزی‌ـ‌چشمی‌ـ‌صورتی‌ـ‌اسکلتی (Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal Syndrome; COFS) را با نوع دو سندرم کوکاین یکی و برخی نیز آن را جزئی از طیف این بیماری در نظر می‌گیرند. این سندرم سبب تحلیل (آتروفی) مغز، آب مروارید، از دست رفتن چربی زیر پوست و پوکی استخوان می‌شود. سندرم COFS به زیرگروه هایی مانند COFS نوع یک، نوع دو و نوع سه که با بیماری گزرودرما پیگمنتوزوم نیز در ارتباط بوده تقسیم می‌شود.
  • سندرم کوکاین نوع سه (Late Onset; Cockayne Syndrome Type III; Type C): حالت خفیف‌تر بیماری و در اواخر کودکی بروز می‌کند. اغلب بیماران مبتلا به نوع سه در اوایل زندگی رشد و تکوین ذهنی طبیعی را نشان داده که با شروع علائم، این فرآیندها دچار اختلال می‌شوند. این بیماران تا بزرگسالی زنده می‌مانند.
  • کمپلکس گزرودرما پیگمنتوزوم‌ـ‌سندرم کوکاین (Xeroderma pigmentosa-Cockayne syndrome; XP-CS): کم‌تر از 30 مورد مبتلا به این بیماری تاکنون شناسایی شده و این کمپلکس نادرترین شکل سندرم کوکاین بوده که ویژگی‌های هر دو بیماری گزرودرما پیگمنتوزا و سندرم کوکاین را نشان می‌دهد. زمان بروز بیماری دوران نوزادی و دوران کودکی می‌باشد.

علائم بالینی بیماری سندرم کوکاین

علائم سندرم کوکاین معمولاً از زمان نوزادی بروز کرده و به‌مرور زمان بدتر می‌شود. علائم مشترک انواع این بیماری عبارتند از:

  • حساسیت زیاد به نور خورشید. گاهی حتی قرارگیری کوتاه در معرض نور خورشید باعث آفتاب‌سوختگی و تاول می‌شود.
  • از دست دادن شنوایی
  • از دست دادن بینایی
  • پوسیدگی شدید دندان‌ها
  • ناهنجاری‌های استخوان
  • دست و پاهای سرد
  • تغییرات مغزی قابل مشاهده در اسکن مغز
  • واکنش شدید به آنتی‌بیوتیک مترونیدازول که در صورت مصرف باعث نارسایی حاد کبد می‌شود.
  • اختلال در رشد
  • تکوین ناقص دستگاه عصبی
  • پیری زودهنگام
پیری زودرس در سندرم کوکاین

سایر علائم مختص سندرم کوکاین نوع یک (نوع کلاسیک):

  • کاهش تدریجی بینایی و شنوایی
  • تحلیل پیش‌رونده‌ی دستگاه عصبی مرکزی و محیطی تا زمان مرگ
  • خفیف‌تر بودن تحلیل قشر مغز

سایر علائم مختص سندرم کوکاین نوع دو:

  • تکوین کم عصبی بعد از تولد
  • آسیب‌های شدید مغزی مانند کاهش میلین جسم سفید، انباشت گسترده‌ی کلسیم در قشر مغز و گانگلیای پایه

سایر علائم مختص سندرم کوکاین نوع سه:

  • علائم خفیف‌تر از نوع یک و دو

سایر علائم مختص کمپلکس گزرودرما پیگمنتوزوم‌ـ‌سندرم کوکاین:

در این نوع، برخی از علائم هر دو بیماری تظاهر پیدا می‌کند.

تظاهرات خاص گزرودرما پیگمنتوزوم‌:

  • ضایعات پوستی حساس به نور فرابنفش (UV)
  • سرطان پوست
  • کک‌ومک‌های گسترده

تظاهرات خاص سندرم کوکاین:

  • میکروسفالی: اختلالی که باعث کوچک شدن سر می شود.
  • هایدروسفالی: ازدیاد بیش از حد مایع مغزی‌ـ‌نخاعی در بطن و حفره‌های مغز
  • نَزاری (cachexia): کاهش شدید وزن و تحلیل عضلات
  • پیری زودهنگام
  • کوتولگی
  • تحلیل پوستی
  • گرفتگی عروق و سختی رگ
  • کاهش پیش‌رونده‌ی شنوایی
  • نقایص شناختی
  • انقباض عضلانی یا اسپاسم
  • عدم تعادل و هماهنگی (آتاکسی)
  • رتینوپاتی رنگدانه‌ای: اختلالاتی که باعث آسیب دیدن شبکیه‌ی چشم می‌شود.
  • تحلیل عصب بینایی
  • عقب‌ماندگی ذهنی
  • عدم بلوغ جنسی

شیوع بیماری سندرم کوکاین

سندرم کوکاین به طور تقریبی دو یا سه کودک از هر یک میلیون کودک تازه متولد شده در آمریکا و اروپا را مبتلا می کند.

نام‌های دیگر بیماری سندرم کوکاین

  • CS
  • Dwarfism-retinal atrophy-deafness syndrome
  • Deafness-Dwarfism-Retinal Atrophy
  • Neill-Dingwall Syndrome
  • Progeroid Nanism

علت سندرم کوکاین

جهش در ژن‌های زیر علت بروز بیماری می‌باشد:

  • ERCC8 (CSA): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 5q12.1 می‌باشد.            
  • ERCC6 (CSB): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 10q11.23 می‌باشد.

این ژن‌ها دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین‌هایی را فراهم کرده که در ترمیم DNA آسیب‌دیده نقش دارند. 

DNA معمولاً در اثر اشعه‌ی فرابنفش (UV) حاصل از نور خورشید و مواد شیمیایی سمی، پرتوها و مولکول‌های ناپایدار به نام رادیکال‌های آزاد آسیب می‌بیند. سلول‌های طبیعی قادر به ترمیم DNA آسیب‌دیده قبل از بروز مشکلات جدی می‌باشند. در افراد مبتلا به سندرم کوکاین، آسیب‌های DNA به‌طور طبیعی ترمیم نشده و درون سلول انباشته می‌شوند. در نتیجه سلول دچار اختلال در عملکرد شده و در نهایت می‌میرد. نقص در ترمیم DNA علت حساسیت به نور و احتمالاً سایر علائم سندرم کوکاین است. هنوز مشخص نیست که این دو ژن چگونه سبب بروز ویژگی‌های متفاوت طیف گسترده‌ی بیماری می شوند.

بسیاری از ژن‌های مربوط به سندرم کوکاین مرتبط با بخشی از فرآیند ترمیم DNA هستند که ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی (nucleotide excision repair; NER) نام دارد. پروتئین‌هایی که از این ژن‌ها تولید شده نقش‌های مختلفی را در این فرآیند ترمیمی ایفا می‌کنند. این پروتئین‌ها آسیب‌های DNA را شناسایی کرده، نواحی از DNA را که آسیب در آنجا اتفاق افتاده باز کرده و قطعه غیر طبیعی را خارج کرده و ناحیه‌ی اشتباه را با DNA صحیح جایگزین می‌کنند. ناهنجاری‌های ارثی در ژن‌های مربوط به فرآیند ترمیمی NER و یکی از مراحل ذکر شده اختلال ایجاد می‌کنند. ژن POLH نیز در حفاظت سلول‌ها از آسیب‌های DNA ناشی از تابش UV نقش دارد. با اینکه این ژن در فرآیند NER دخالتی ندارد ولی جهش در آن باعث نوع متفاوتی از سندرم کوکاین می‌شود.

نحوه‌ی توارث سندرم کوکاین

الگوی توارث بیماری سندرم کوکاین به‌صورت اتوزوم نهفته است.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص سندرم کوکاین

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به بیماری ادرار شربت افرا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش ژنتیک

  • تشخیص قطعی سندرم کوکاین با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است.

ERCC6, ERCC8

  • به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن­ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن­هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت سندرم کوکاین

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای سندرم کوکاین معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

  • درمان‌های جسمانی (فیزیوتراپی) و جراحی‌های جزئی اندام آسیب‌دیده (مثلاً جراحی آب‌مروارید)
  • رفع مشکلات شنوایی و مشکلات مرتبط با بهداشت دندان‌ها
  • استفاده از کرم‌های ضد آفتاب مخصوص، عینک آفتابی، لباس دولایه و استفاده از شیشه‌های محافظ که اجازه‌ی عبور نور را نمی‌دهند.
  • بهبودی بیماران مبتلا به سندرم کوکاین چشم‌گیر نمی‌باشد زیرا بیشتر آن‌ها تا دهه‌ی 20 زندگی فوت می‌کنند.

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr ncbi omim omim rarediseases fulgentgenetics