دیستروفی عضلانی مادرزادی

دیستروفی‌های عضلانی گروهی از ناهنجاری‌های ارثی هستند که مشخصه‌ی آن‌ها ضعف و تحلیل (آتروفی) پیش‌رونده‌ی ماهیچه‌ها‌، نقص در پروتئین‌های ماهیچه‌، مرگ سلول‌ها و بافت ماهیچه‌ای است. هرکدام از انواع دیستروفی‌های عضلانی از الگوهای وراثتی متفاوتی پیروی می‌کنند. امکان وقوع جهش‌های خودبه‌خودی نیز وجود دارد. دیستروفی‌های عضلانی شامل 30 ناهنجاری ژنتیکی متفاوت هستند که معمولاً در نه دسته یا نوع طبقه‌بندی می‌شوند.

انواع دیستروفی عضلانی:

• دیستروفی عضلانی دوشن
• دیستروفی عضلانی بکر
• دیستروفی عضلانی مادرزادی
• دیستروفی عضلانی دیستال
• دیستروفی عضلانی امری دریفوس
• دیستروفی عضلانی فاسیو اسکاپولو هومورال
• دیستروفی عضلانی لیمب گیردل
• دیستروفی عضلانی میوتونیک
• دیستروفی عضلانی آکولوفارینژیال

دیستروفی عضلانی مادرزادی (CMDs) گروهی از ناهنجاری‌های ژنتیکی هستند که نزدیک تولد یا بلافاصله بعد از تولد ظاهر شده و در مرحله‌ی اول ماهیچه‌های ارادی را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

انواع دیستروفی عضلانی مادرزادی

انواع مختلف دیستروفی عضلانی مادرزادی هم‌پوشانی قابل توجه‌ای با سایر طبقه‌بندی سایر بیماری‌ها شامل میوپاتی‌های مادرزادی، ناهنجاری‌های گلیکوزیلاسیون و دیستروفی‌های عضلانی لیمب‌ـ‌گیردل دارند. دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی خانواده‌ای از بیماری‌ها هستند که به‌سرعت در حال گسترش بوده و اطلاعات مرتبط با آن‌ها دائم در حال تغییر است.

دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی حاصل از نقص پروتئین‌های ساختاری غشای پایه یا ماتریکس خارج سلولی فیبرهای عضلانی

دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع 1A:

(Congenital Muscular Dystrophy Type 1A (MDC1A; Merosin-Deficient CMD; CMD with Laminin Alpha 2 Deficiency))

این نوع از دیستروفی عضلانی مادرزادی با فقدان کامل پروتئین مروزین در ماهیچه‌ها مرتبط است. مروزین پروتئینی است که در بافت‌های احاطه‌کننده‌ی فیبرهای عضلانی یافت می‌شود. نوزادان معمولاً کاهش تونوس ماهیچه‌ای (هیپوتونی) و ضعف ماهیچه را هنگام تولد نشان می‌دهند. برخی نوزادان کمی بعد از تولد دچار مشکلات تنفسی و تغذیه‌ای می‌شوند. اختلال در تغذیه در کودکان مبتلا مانع وزن گرفتن آن‌ها و رشد مورد انتظار می‌شود. ضعف عضلانی شدید بوده و بیشتر کودکان مبتلا در کسب خیلی از مهارت‌های حرکتی ناموفق بوده یا این مهارت‌ها را دیرتر کسب می‌کنند. بیشتر کودکان مبتلا بدون کمک قادر به نشستن و ایستادن هستند. تنها تعداد کمی از کودکان مبتلا به نوع وخیم MDC1A در نهایت قادر به راه رفتن بدون کمک هستند.

سایر علائم در صورت بروز عبارتند از: 

سفتی مفاصل، دررفتگی مادرزادی مفصل ران، انحنای تدریجی ستون فقرات (کَژپُشتی یا اسکولیوز) و ضعف ماهیچه‌های اطراف چشم که به‌تدریج حرکت چشم‌ها را محدود می‌کند. برخی افراد مبتلا به این نوع تشنج را هم تجربه می‌کنند. با افزایش سن کودک مشکلات تنفسی پیشرفت کرده و عوارضی مانند تنگی نفس در شب (nocturnal hypoventilation) را ایجاد می‌کند. تشنج در 20 تا 30 درصد افراد مبتلا گزارش شده است.

برخی از افراد مبتلا نقص جزئی در مروزین داشته که خیلی رایج نیست. وخامت نقص جزئی مروزین متفاوت بوده و می‌تواند خیلی ملایم‌تر باشد. ضعف ماهیچه ممکن است مشاهده نشود. در نوزادی افراد مبتلا کاهش تونوس عضلانی (هیپوتونی)، انقباضات عضلانی و تأخیر در تکامل حرکتی را نشان می‌دهند. نقص جزئی مروزین تشابهاتی با دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع یک A کلاسیک دارد. این نوع نادر بوده و شروع علائم معمولاً تا دهه‌ی دوم زندگی رخ نداده و پشتیبانی هنگام غذا خوردن یا تنفس معمولاً نیاز نیست یا حداقل تا سنین بالاتر نیازی به اینگونه حمایت‌ها نیست. بروز علائم در نوجوانی یا بزرگسالی بیشتر یادآور نوع دیگری از ناهنجاری عضلانی به نام دیستروفی عضلانی اندامی‌ـ‌کمربندی (Limb-Girdle Muscular Dystrophy) است.

ناهنجاری‌های مرتبط با کلاژن نوع 6:

(Collagen Type VI-Related Disorders)

ناهنجاری‌های مرتبط با کلاژن نوع شش طیفی از بیماری‌ها هستند که دو ناهنجاری میوپاتی بثلم (Bethlem myopathy) و دیستروفی عضلانی مادرزادی اولريش  (Ullrich congenital muscular dystrophy)را شامل می‌شوند که قبلاً دو بیماری جدا از هم در نظر گرفته می‌شدند. میوپاتی بثلم انتهای خفیف این طیف و دیستروفی عضلانی مادرزادی اولريش انتهای وخیم این طیف را نشان می‌دهد. فنوتیپ‌های حد واسط رایج هستند.

علائم خاص این نوع از دیستروفی عضلانی مادرزادی کاهش تونوس عضلات (هیپوتونی)، ضعف ماهیچه، انحراف غیرطبیعی ستون فقرات (Kyphoscoliosis) و انعطاف غیرطبیعی مفاصل مچ دست، مچ پا و مفاصل انگشت‌های دست و پا است. انقباض و کوتاهی عضلات هنگام تولد یا در سنین بالاتر ظاهر می‌شود. علائم دیگری نیز ممکن است وجود داشته باشد که وخامتشان به‌شدت متغیر است. در بعضی موارد دررفتگی مادرزادی لگن، اسپاسم عضلات گردن (torticollis) یا تراکم پایین استخوان ممکن است دیده شود. افراد مبتلا اغلب مشکلات تنفسی و رشد را تجربه می‌کنند.

در بیشتر موارد هوش افراد طبیعی است. میزان تکوین اندام‌های حرکتی از موردی به مورد دیگر متفاوت است. بعضی از کودکان به‌تنهایی قادر به راه رفتن هستند ولی باقی نیاز به کمک دارند. در برخی موارد نیز کودکان مبتلا اصلا قادر به راه رفتن نیستند. برخی نیز به‌علت پیشرفت بیماری و بدتر شدن انقباض‌های عضلانی توانایی راه رفتن را از دست می‌دهند. باقی این توانایی را تا بزرگسالی حفظ می کنند. 

علائم دیگر مانند نارسایی تنفسی و یک نوع مشکل پوستی همراه با ضخیم و سخت شدن فولیکول‌های مو (hyperkeratosis) نیز گاهی ظاهر می‌شود. هیپرکراتوز منجر به رشد زائده‌های جوش‌مانند بلند و خشن روی پوست می‌شود. گرچه پوست کف دست‌ها و کف پا حالت مخملی و نرم دارد. افراد مبتلا به این نوع دیستروفی عضلانی مادرزادی اغلب سختی در چرخش به‌همراه انحراف جانبی ستون مهره‌ها (scoliosis) را نشان می‌دهند.

دیستروفی عضلانی مادرزادی به‌همراه نقص در اینتگرین 7‌ـ‌آلفا:

 (Congenital Muscular Dystrophy with Integrin 7 Alpha Deficiency)

این نوع نادرترین شکل دیستروفی عضلانی مادرزادی است و فقط در تعداد کمی از افراد گزارش شده است. علائم شامل ضعف ماهیچه‌ها و تأخیر در کسب مهارت‌های حرکتی است.

دیستروفی عضلانی مادرزادی به‌همراه نقص در اینتگرین 9‌ـ‌آلفا:

(Congenital Muscular Dystrophy with Integrin 9 Alpha Deficiency)

این نوع بیماری به‌شدت نادر بوده و فقط در تعداد انگشت‌شماری از افراد گزارش شده است. افراد مبتلا هیپوتونی، انقباض عضلات، انعطاف‌پذیری بیش از حد مفاصل و انحراف جانبی ستون مهره‌ها را نشان می‌دهند. در این نوع از بیماری ضریب هوشی تغییری نکرده و افراد توانایی راه رفتن تا بزرگسالی را دارند. بعضی از افراد مبتلا با کاهش عملکرد دستگاه تنفسی مواجه شده ولی معمولاً نیازی به دستگاه کمکی ندارند.

دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی حاصل از نقص پروتئین‌های دخیل در اتصال مولکول‌های قند به دیستروگلیکان (دیستروگلیکانوپاتی)

ژن‌های مختلفی با ناهنجاری‌های دیستروگلیکان مرتبط هستند و محققین عنوان کرده‌اند که این ژن‌ها احتمالاً با بیش از یکی از ناهنجاری‌هایی که در ادامه معرفی می‌شوند در ارتباط هستند. گرچه این ناهنجاری‌ها در گذشته بیماری‌هایی جدا در نظر گرفته می‌شدند، این زیرگروه از دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی امروزه طیفی از بیماری‌ها در نظر گرفته شده که از بیان خفیف علائم (فنوتیپ خفیف) تا تظاهرات حاد را شامل می‌شوند. جهش در برخی ژن‌های عامل دیستروگلیکانوپاتی‌ها می‌تواند باعث بروز انواع خفیف دیستروفی عضلانی لیمب‌ـ‌گردل نیز شود.

دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع 1C (دیستروفی عضلانی مادرزادی با نقص ثانویه مروزین نوع دو):

(Congenital Muscular Dystrophy Type 1C (MDC1C; CMD with secondary merosin deficiency type 2))

MDC1C نوع حادی از دیستروفی عضلانی مادرزادی است که مشخصه‌های آن کاهش تونوس ماهیچه (هیپوتونی) و ضعف عضلات هنگام تولد است. نوزادان مبتلا مشکلات تنفسی و بلعیدن را نیز نشان می‌دهند. مشکلات تنفسی پیشرفت کرده و اغلب سبب نارسایی تنفسی می‌شوند. تأخیر در کسب مهارت‌های حرکتی نیز اغلب مشاهده می‌شود. نوزادان مبتلا معمولاً قادر به نشستن بدون کمک هستند ولی تعداد کمی نیز بدون کمک قادر به راه رفتن هستند.

علائم دیگر مانند رشد بیش از حد عضلات (hypertrophy) پا، بزرگ شدن غیرعادی زبان (macroglossia)، ضعف و تحلیل (آتروفی) عضلات بازو و انقباض به‌خصوص در تاندون آشیل و انگشت‌ها نیز دیده می‌شود. ضعف و تحلیل عضلات صورت و شانه‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد. برخی افراد در نهایت به بیماری ماهیچه‌ی قلبی به‌خصوص کاردیومیوپاتی اتساعی دچار می‌شوند. بیشتر موارد دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع 1C با ناهنجاری‌های ساختار مغز همراه نیستند و هوش فرد طبیعی است. گرچه در موارد نادری، افراد مبتلا چنین ناهنجاری‌هایی را نشان داده و اغلب ناتوانی‌های ذهنی خفیفی دارند. تشنج در بعضی موارد گزارش شده است.

طیف بیماری‌های عضلانی‌ـ‌چشمی‌ـمغزی: 

(Muscle-Eye-Brain (MEB) Disease Spectrum)

علائم و وخامت بیماری عضلانی‌ـ‌چشمی‌ـ‌مغزی متغیر است. نوزادان مبتلا زمان تولد کاهش تونوس ماهیچه‌ای (هیپوتونی) شدید و ضعف ماهیچه را نشان می‌دهند. ضعف ماهیچه اغلب بازوها، پاها و تنه را شامل می‌شود. نوزادان معمولاً اضافه‌وزن پیدا نکرده و با توجه به نرخ مورد انتظار رشد نمی‌کنند (نارسایی رشد). تأخیر در تکوین و ناهنجاری‌های چشمی (گلوکوم کودکانه، کدر شدن عدسی چشم‌ها (آب مروارید)، حرکات سریع و غیرارادی چشم‌ها، تکوین نارس غشاهای غنی از عصب بافت داخلی چشم (هیپوپلازی شبکیه) و نزدیک‌بینی شدید (نزدیک‌بینی مادرزادی) از نشانه‌های رایج هستند. در شکل‌های خفیف این بیماری افراد مبتلا تأخیر در کسب مهارت‌های حرکتی را تجربه می‌کنند اما در نهایت قادر به راه رفتن مستقل هستند. در موارد حاد، مهارت‌های حرکتی کمی یاد گرفته می‌شود؛ مثلاً هیچ کنترلی روی سر یا توانایی نگه داشتن سر به سمت بالا وجود ندارد). بیماری عضلانی‌ـ‌چشمی‌ـمغزی معمولاً پیشرفت کرده و بعضی افراد مهارت‌های اکتسابی قبلی مانند مستقل راه رفتن را از دست می‌دهند. کاهش حرکت ممکن است به‌دلیل افزایش گرفتگی عضلات (اسپاسم) باشد.

نوزادان مبتلا سرهایی بزرگ با پیشانی برجسته‌تر و نقطه‌ی نرم (ملاج) پهن‌تر و ویژگی‌های چهره‌ای متمایز مانند آرواره‌های غیرطبیعی کوچک، تکوین نارس قسمت میانی چهره (هیپوپلازی وسط صورت)، بینی کوتاه، شیار کوچک و غیرطبیعی بین لب بالایی و بینی (بوسه‌گاه) را نشان می‌دهند. عقب‌ماندگی ذهنی و تشنج نیز ممکن است رخ دهد. همه‌ی مبتلایان به بیماری عضلانی‌ـ‌چشمی‌ـ‌مغزی ساقه‌ی مغزی و مخچه‌ی کوچک دارند و برخی نیز ناهنجاری‌های قشر مغز را نشان می‌دهند.

دیستروفی عضلانی مادرزادی فوکویاما و سندرم واکر‌ـ‌واربورگ:

(Fukuyama Type Congenital Muscular Dystrophy (FCMD) and Walker-Warburg Syndrome)

نوزادان مبتلا به FCMD ضعف و کاهش تونوس ماهیچه و مکیدن و گریه کردن ضعیفی را نشان می‌دهند. انقباض‌های عضلات ران، زانو، مچ پا و آرنج‌ها در سال‌های اول مشاهده می‌شود. تشنج، ناتوانی ذهنی، اختلال در گفتار، ناهنجاری‌های چشمی مانند لوچی، آب مروارید، نزدیک‌بینی و حرکات غیرطبیعی چشم و در موارد وخیم‌تر جدا شدن شبکیه‌ و چشم‌های کوچک غیرطبیعی نیز از علائم این نوع دستروفی است. 

(Congenital Muscular Dystrophy Type 1D (MDC1D))

هیپوتونی، ضعف و تحلیل (آتروفی) عضله، تأخیر در تکوین، ناتوانی ذهنی، نقص در ساختار مغز و انقباض‌های خفیف از علائم این نوع بیماری است.

دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی حاصل از نقص ژن سلنوپروتئین یک

(CMDS RESULTING FROM DEFECTS OF THE SELENOPROTEIN1 (SEPN1) GENE)

میوپاتی مرتبط با SEPN1:

(SEPN1-Related Myopathy)

از علائم بارز این نوع دیستروفی سفتی اولیه‌ی نخاع است که در سال اول زندگی مشاهده می‌شود. انحراف تدریجی ستون فقرات نیز از سه تا 12 سالگی آغاز می‌شود. ضعف در عضلات (نسبت به سایر انواع CMD خفیف‌تر)، انقباض تاندون آشیل، ضعف عضلات گردن، اختلال در تنفس ازجمله علائم بیماری هستند. بیشتر کودکان قادر به راه رفتن بوده ولی به‌مرور به‌دلیل سفتی ستون مهره‌ها انجام آن سخت‌تر می‌شود.

دیستروفی‌های عضلانی مادرزادی حاصل از نقص پروتئین‌های پوشش هسته 

(CMDS RESULTING FROM DEFECTIVE PROTEINS OF THE NUCLEAR ENVELOPE)

دیستروفی عضلانی مادرزادی مرتبط با LMNA:

(LMNA-Related CMD)

این نوع دیستروفی با تظاهرات شدیدی در شش ماه اول زندگی همراه است. افراد مبتلا هیپوتونی، فقدان پشتیبانی سر و تنه (سندرم سر افتاده)، سفتی نخاع و ضعف و تحلیل عضلات به‌خصوص در نواحی گردن، بازو و پا را نشان می‌دهند. اختلال در تنفس نیز به‌مرور مشاهده می‌شود.

دیستروفی عضلانی مادرزادی مرتبط با SYNE1:

(SYNE1-Related CMD)

شست رو به داخل، ناتوانی ذهنی، هیپوپلازی مخچه‌ای و آب مروارید از علائم این زیرگروه نادر از دیستروفی عضلانی مادرزادی هستند.

سایر انواع نادر دیستروفی عضلانی مادرزادی با/بدون نقص ژنتیکی شناخته‌شده 

انواع دیگری از دیستروفی عضلانی مادرزادی وجود دارد که نمی‌توان آن‌ها را به یک نقص ژنتیکی خاص ربط داد. این انواع از CMD شامل مواردی از سندرم واکر‌‌ـ‌واربورگ و مواردی از سندرم نخاع سفت‌شده بوده که به‌ترتیب با هیچ‌کدام از جهش‌های رخ‌داده در ژن‌های شناخته‌شده مرتبط با آنزیم‌های گلیکوزیل‌ترنسفراز و جهش‌های ژنی SEPN1 مرتبط نیستند. موارد مرتبط با درگیر شدن مخچه نیز گزارش شده است.

دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع 1B (دیستروفی عضلانی مادرزادی با نقص ثانویه‌ی مروزین نوع یک):

(Congenital Muscular Dystrophy Type 1B (MDC1B; CMD with secondary merosin deficiency type 1))

مشخصه‌ی دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع 1B کاهش تونوس ماهیچه‌ای (هیپوتونی)، ضعف عضلات نزدیک به مرکز بدن (عضلات پروگزیمال)، رشد بیش از حد بعضی عضلات (هایپرتروفی)، سفتی نخاع، انقباض و کوتاهی عضلات به‌خصوص در تاندون آشیل است. این نوع دیستروفی عضلانی مادرزادی در اثر جهش ژنی ناشناس روی کروموزوم یک ایجاد شده و به‌عنوان زیرگروهی از دیستروگلیکانوپاتی‌ها طبقه‌بندی می‌شود.

بیماری عضلانی مرتبط با CHKB: 

(CHKB-Related Muscle Disease)

این مورد بسیار نادر بوده و با ناتوانی ذهنی، هیپوتونی و ضعف عمومی عضلات همراه است. افراد مبتلا بدون کمک قادر به راه رفتن هستند. سایر علائم مانند کاردیومیوپاتی اتساعی و ناهنجاری‌های ساختاری مرتبط با میتوکندریایی نیز گاهی مشاهده می‌شود.  این نوع با نام دیستروفی عضلانی مادرزادی نوع مگاکونیال یا همراه با ناهنجاری‌های ساختاری میتوکندری (CMDmt) نیز شناخته می‌شود.

علائم بالینی دیستروفی عضلانی مادرزادی

علائم بیماری‌های مادرزادی در بدو تولد یا در مدت کوتاهی بعد از تولد نمایان می‌شود.

• ضعف و تحلیل عضلات 
• هیپوتونی یا فقدان تونوس ماهیچه ای 

• سفتی یا از دست رفتن مفاصل 
• سست یا شل شدن کودک
• انحنای ستون مهره‌ها (با توجه به نوع بیماری)
• نارسایی تنفسی
• ناتوانی ذهنی
• اختلال در یادگیری
• نقایص چشمی 
• تشنج 

شیوع دیستروفی عضلانی مادرزادی 

میوپاتی مرتبط با کلاژن شش بیماری نادری است. میوپاتی بثلم به‌طور تقریبی در 0.77 به‌ازای هر صد هزار نفر اتفاق می‌افتد. دستروفی عضلانی مادرزادی اولريش در هر 0.13 از هر صد هزار نفر اتفاق می‌افتد. تنها چند مورد از نوع حد واسط در مقالات گزارش شده است.

دیستروفی عضلانی مادرزادی فوکویاما بیشتر در ژاپن (2 تا 4 نفر به‌ازای هر صد هزار نوزاد) دیده شده و دومین نوع شایع دیستروفی‌های عضلانی دوران کودکی بعد از دیستروفی عصلانی دوشن است. دیستروفی L-CMD ناهنجاری نادری است و حدود 50 مورد ابتلا در مقالات تاکنون گزارش شده است. سندرم واکر‌ـ‌واربورگ یک نفر از هر 60500 نوزاد را در سرتاسر جهان مبتلا می‌کند. شیوع دیستروفی RSMD نیز خیلی کم بوده و اطلاعی از فراوانی بیماری در دست نیست.

نام‌های دیگر دیستروفی عضلانی مادرزادی

Collagen VI-related myopathy

• collagen type VI-related disorders
• collagen VI-related myopathies
• ColVI myopathies

Fukuyama congenital muscular dystrophy

• Cerebromuscular dystrophy, Fukuyama type
• FCMD
• Fukuyama CMD
• Fukuyama muscular dystrophy
• Fukuyama syndrome
• Fukuyama type congenital muscular dystrophy
• Muscular dystrophy, congenital progressive, with mental retardation
• Muscular dystrophy, congenital, Fukuyama type
• Muscular dystrophy, congenital, with central nervous system involvement
• Polymicrogyria with muscular dystrophy

LMNA-related congenital muscular dystrophy

• L-CMD
• LMNA-related CMD
• MDCL
• muscular dystrophy, congenital, LMNA-related

Walker-Warburg syndrome

• cerebroocular dysplasia-muscular dystrophy syndrome
• Chemke syndrome
• COD-MD syndrome
• HARD syndrome
• hydrocephalus, agyria, and retinal dysplasia
• MDDGA
• muscular dystrophy-dystroglycanopathy (congenital with brain and eye anomalies), type A
• muscular dystrophy-dystroglycanopathy [with brain and eye anomalies], type A
• Walker-Warburg congenital muscular dystrophy

Rigid spine muscular dystrophy

• congenital muscular dystrophy with spine rigidity syndrome
• muscular dystrophy, congenital, merosin-positive, with early spine rigidity
• rigid spinal muscular dystrophy
• rigid spine congenital muscular dystrophy
• RSMD