; نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز (Dihydrofolate Reductase Deficiency) | آزمایشگاه مرکز مام

​نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز (Dihydrofolate Reductase Deficiency)

نقص آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز (DHFRD) ناهنجاری‌‌‌ متابولیکی ارثی است که با یافته‌های خون‌شناسی آنمی مگالوبلاستیک و علائم عصبی مختلف مانند تأخیر در تکوین و تشنج در نوزادی تا صرع کوچک کودکی به‌همراه اختلال‌های یادگیری وحتی گاهی بدون علامت مشخص می‌شود.

یکی از واکنش‌های  مسیر متابولیسم متیونین، تبدیل هموسیستئین به متیونین است. در طی این فرآیند، چرخه‌ی فولات به موازات متابولیسم متیونین پیش می‌رود. این چرخه برای تبدیل شدن هموسیستئین به متیونین ضروری است. در چرخه‌ی فولات، دی‌هیدروفولات از جریان خون وارد سلول شده و در طی چرخه‌ی فولات به تتراهیدروفولات که شکل فعال اسید فولیک در بدن است، تبدیل می‌شود. این واکنش توسط آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز کاتالیز می‌شود.

حضور فولیک‌اسید برای تکثیر سلول‌ها ضروری است. نقص در آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز موجب کاهش فولیک‌اسید در سلول و اختلال در سنتز DNA می‌شود. به‌دنبال این اختلال، تقسیم سلولی کند شده، در حالی که رشد و بلوغ سیتوپلاسم روند طبیعی خود را طی می‌کند. به‌همین علت سلول بزرگ‌تر از حد طبیعی خود می‌شود. در این بین سلول‌هایی که تخریب و نوسازی سریع دارند، مانند سلول‌های خونی، بیشتر تحت تأثیر قرار گرفته و دچار مرگ سلولی می‌شوند.

علائم بالینی نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

  • مشخصه‌ها‌ی اصلی آنمی مگالوبلاستیک به‌علت کمبود دی‌هیدروفولات ردوکتاز کم‌خونی مگالوبلاستیک و یا پنسیتوپنی (Pancytopenia)، کمبود شدید فولات مغز و کمبود تتراهیدروبیوپترین مغز است.

کم‌خونی مگالوبلاستیک در اثر کاهش تعداد سلول‌های قرمز خون (آنمی) و بزرگ شدن اندازه‌ی گلبول‌های قرمز خون نسبت به حالت طبیعی (مگالوبلاستی) رخ می‌دهد. پنسیتوپنی نیز در اثر کاهش تولید پلاکت، گلبول سفید و گلبول قرمز ایجاد می‌شود.

آنمی مگالوبلاستیک به‌علت کمبود دی‌هیدروفولات ردوکتاز

  • طیف اختلال‌های عصبی از تأخیر در تکوین و تشنج عمومی در نوزادی گرفته تا صرع کوچک دوران کودکی به‌همراه اختلال در یادگیری و یا فاقد علائم بودن
  • عفونت
  • خونریزی
  • خستگی، ضعف و عدم توانایی انجام کارهای روزانه
  • کاهش دمای بدن
  • کوتاهی تنفس
  • رنگ پریدگی یا زرد شدن پوست
  • کاهش اشتها و وزن
  • اسهال

شیوع نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

آمار دقیقی از شیوع این بیماری در دسترس نیست.

نام‌های دیگر نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

DHFR deficiency

Constitutional megaloblastic anemia with severe neurologic disease

Dihydrofolate reductase deficiency

علت نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

جهش در ژن‌‌‌‌ زیر علت شایع بروز بیماری است:

  • DHFR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 5q14.1 می‌باشد.

چندین شبه‌ژن پردازش‌شده‌ی بدون اینترون (ژن‌های شبیه دی‌هیدروفولات ردوکتاز) روی کروموزوم‌های دیگر نیز شناسایی شده است.

ژن‌ DHFR دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز فراهم می‌‌کند که در تبدیل دی‌هیدروفولات به تتراهیدروفولات، ناقل گروه متیل ضروری برای سنتز از نو پورین‌ها، تیمیدیک‌اسید و تعداد خاصی از آمینواسیدها، نقش دارد.

نحوه‌ی توارث نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

الگوی توارث کمبود دی‌هیدروفولات ردوکتاز به‌صورت اتوزومی نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به کمبود دی‌هیدروفولات ردوکتاز را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • آزمایش کامل خون
  • اندازه‌گیری فولیک‌اسید 
  • اگر نتایج آزمایش، احتمال آنمی آپلاستیک را تایید کند، بیوپسی مغز استخوان انجام میشود تا  بیماری به طور صد درصد تشخیص داده شود. 
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

DHFR

پیشگیری و مدیریت نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای نقص دی‌هیدروفولات ردوکتاز معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

  • مصرف فولینیک‌اسید
  • تجویز خوراکی یا تزریق فولیک‌اسید
  • رژیم غذایی غنی از فولیک‌اسید