; دیستروفی عضلانی دوشن و بکر (Duchenne and Becker muscular dystrophy) | آزمایشگاه مرکز مام

دیستروفی عضلانی دوشن و بکر (Duchenne and Becker muscular dystrophy)

نوع دوشن و بکر دیستروفی عضلانی دو بیماری مرتبط بوده که بیشتر ماهیچه‌های اسکلتی را هدف قرار می‌دهند. این نوع از دیستروفی‌های عضلانی اغلب در مردان دیده می‌شود. به دیستروفی عضلانی دوشن (DMD) و دیستروفی عضلانی دوشن بکر (BMD) «دیستروفینوپاتی» نیز گفته می‌شود زیرا به علت نقص در تولید یا عملکرد دیستروفین ایجاد می‌شوند. دیستروفین پروتئینی است که در غشای فیبرهای ماهیچه یافت می‌شود. دیستروفین اکتین موجود در اسکلت سلولی و دیستروگلیکان غشای پلاسمایی سلول ماهیچه‌ای به نام سارکولما را به هم ربط می‌دهد. در کنار پایداری مکانیکی، دیستروفین در تنظیم سطح کلسیم نیز دخالت دارد.

دیستروفی‌های عضلانی گروهی از ناهنجاری‌های ارثی هستند که مشخصه‌ی آن‌ها ضعف و تحلیل (آتروفی) پیش‌رونده‌ی ماهیچه‌ها‌، نقص در پروتئین‌های ماهیچه‌، مرگ سلول‌ها و بافت ماهیچه‌ای است. هرکدام از انواع دیستروفی‌های عضلانی از الگوهای وراثتی متفاوتی پیروی می‌کنند. امکان وقوع جهش‌های خودبه‌خودی نیز وجود دارد. دیستروفی‌های عضلانی شامل 30 ناهنجاری ژنتیکی متفاوت هستند که معمولاً در نه دسته یا نوع طبقه‌بندی می‌شوند.

انواع دیستروفی عضلانی:

  • دیستروفی عضلانی دوشن
  • دیستروفی عضلانی بکر
  • دیستروفی عضلانی مادرزادی
  • دیستروفی عضلانی دیستال
  • دیستروفی عضلانی امری دریفوس
  • دیستروفی عضلانی فاسیو اسکاپولو هومورال
  • دیستروفی عضلانی لیمب گیردل
  • دیستروفی عضلانی میوتونیک
  • دیستروفی عضلانی آکولوفارینژیال
انواع دیستروفی عضلانی

در دهه‌ی 60 میلادی، توصیف دو پسربچه‌ای که به‌مرور به ضعف جسمانی و ناتوانی در راه رفتن دچار شده و در نهایت فوت کرده بودند در مجله‌های پزشکی بسیار مطرح شده بود. در دهه‌ی بعد این ماجرا، عصب‌شناس فرانسوی به‌نام گیوم دوشن (Guillaume Duchenne de Boulogne) شرح کاملی از شایع‌ترین و وخیم‌ترین نوع بیماری که هم‌ اسم خودش بود ارائه داد: دیستروفی عضلانی دوشن!

یک بیماری مرتبط به‌نام کاردیومیوپاتی اتساع‌یافته (DCM) وابسته به کروموزوم ایکس نیز نوعی بیماری قلبی است که در اثر جهش در همان ژن مسبب بروز دیستروفی عضلانی دوشن و بکر ایجاد شده و گاهی به‌عنوان دیستروفی عضلانی بکر Subclinical طبقه‌بندی می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری اغلب ضعف یا تحلیل عضلات اسکلتی نداشته ولی تغییرات نامحسوسی در سلول‌های ماهیچه‌های اسکلتی نشان داده که با تست‌های آزمایشگاهی مشخص می‌شود.

علائم بالینی دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

دیستروفی‌های عضلانی دوشن و بکر نشانه‌ها و علائم مشابهی داشته و در اثر جهش‌های مختلف در یک ژن ایجاد می‌شوند. این دو بیماری در وخامت، سن شروع و میزان پیشرفت بیماری با هم تفاوت دارند. مردان مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن معمولاً تا دهه‌ی بیست و مردان مبتلا به دیستروفی عضلانی بکر تا دهه‌ی چهل و حتی بعد آن نیز زنده می‌مانند.

  • شروع‌ ضعف عضلانی از اوایل کودکی در پسرهای مبتلا به دیستروفی عضلانی دوشن و به‌مرور بدتر شدن آن
تحلیل ماهیچه
  • ​آغاز مهارت‌های حرکتی مانند نشستن، ایستادن و راه‌رفتن با تأخیر
  • افتادن‌های مکرر
  • به‌سختی از جای خود برخاستن
  • راه رفتن روی انگشت‌های پا
  • درد و سفتی عضلات
  • ناتوانی در یادگیری و اختلال در روان‌خوانی (dyslexia)
  • ناهنجاری‌های اسکلتی ناحیه‌ی سینه و پشت (انحنا)
  • برخاستن از روی زمین به کمک دست‌ها و زانوها؛ نشانه‌ی گاور (Gowers' sign)
نشانه‌ی گاور
  • نیاز به ویلچر با رسیدن به دوران نوجوانی و بزرگسالی
  • نارسایی‌های قلبی، مشکلات ریوی و تنفسی در آخرین مراحل زندگی

نشانه‌ها و علائم دیستروفی عضلانی بکر خفیف‌تر و متنوع‌تر می‌باشد. در بیشتر موارد، ضعف عضلانی در اواخر کودکی یا نوجوانی ظاهر شده و سرعت بدتر شدن آن آهسته‌تر خواهد بود.

هر دو نوع دیستروفی عضلانی دوشن و بکر با مشکل قلبی به‌نام کاردیومیوپاتی همراه هستند. این نوع از بیماری، عضله‌ی قلبی (کاردیاک) را ضعیف کرده و جلوی پمپاژ بهینه‌ی خون را می‌گیرد. کاردیومیوپاتی معمولاً از دوران نوجوانی شروع می‌شود. به‌مرور، عضله‌ی قلب بزرگ شده و ناهنجاری جدیدی به‌نام کاردیومیوپاتی اتساع‌یافته به‌وجود می‌آید. نشانه‌ها و علائم این ناهنجاری عبارتند از:

  • ضربان قلب نامنظم (arrhythmia)   
  • تنگی نفس
  • خستگی شدید
  • تورم زانو و انگشتان پا
  • این مشکلات قلبی به‌مرور بدتر شده و در بیشتر موارد زندگی فرد را در معرض خطر قرار می‌دهد.

شیوع دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

دیستروفی عضلانی دوشن و بکر یک نفر از هر 3500 تا 5000 نوزاد پسر را در سرتاسر جهان درگیر می‌کند. بین 400 تا 600 نوزاد پسر هر سال در آمریکا با این بیماری به‌دنیا می‌آیند.

نام‌های دیگر دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

  • DBMD
  • Duchenne/Becker muscular dystrophy
  • muscular dystrophy, Duchenne and Becker types
  • muscular dystrophy, pseudohypertrophic

علت دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

جهش‌های متفاوت در ژن‌ زیر از علل بروز  بیماری دوشن و بکر می‌باشند:

  • DMD: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xp21.2-p21.1 می‌باشد.

ژن DMD دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین دیستروفین را فراهم می‌کند. جایگاه اصلی این پروتئین ماهیچه‌های اسکلتی و قلبی بوده و کمک به ثبات و حفاظت از فیبرهای عضلانی می‌کند. دیستروفین احتملاً در پیام‌رسانی شیمیایی داخل سلول نیز نقش دارد.

جهش‌های ژن  DMDساختار و عملکرد دیستروفین را تغییر داده یا مانع تولید پروتئین دارای عملکرد می‌شوند. سلول‌های ماهیچه‌ای بدون مقادیر کافی این پروتئین با هر بار انقباض و انبساط عضلات آسیب می‌بینند. فیبرهای آسیب‌دیده ضعیف شده و به‌مرور زمان از بین رفته و منجر به ضعف عضلانی و مشکلات قلبی خاص دیستروفی‌های عضلانی دوشن و بکر می‌شود. جهش‌هایی که تنها باعث تولید دیستروفین‌های غیرطبیعی با مقادیر ناچیز فعالیت شده عامل بروز دیستروفی عضلانی بکر هستند ولی جهش‌هایی که مانع تولید هرگونه دیستروفین دارای عملکرد شده دیستروفی عضلانی دوشن را به‌وجود می‌آورند.

نحوه‌ی توارث دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

الگوی توارث دیستروفی عضلانی دوشن و بکر وابسته به کروموزوم ایکس نهفته است. در اکثر موارد، مرد مبتلا ژن جهش‌یافته‌ی DMD را از مادر خود به ارث می‌برد. سایر موارد بیماری احتمالاً در نتیجه‌ی جهش‌های جدید در مرد بیمار رخ داده و به ارث نرسیده‌اند. در توارث وابسته به کروموزوم ایکس نهفته،‌ زنان ناقل ژن جهش‌یافته بوده و اغلب علائمی نشان نمی‌دهند ولی در برخی موارد، زنان دارای جهش ژنی DMD ضعف و گرفتگی عضلانی را نشان می‌دهند. علائم اغلب خفیف‌تر از آتروفی و ضعف‌های شدید عضلانی است که در مردان بیمار دیده می‌شود. زنان ناقل جهش ژنی DMD در معرض بروز ناهنجاری‌های قلبی مانند کاردیومیوپاتی هستند. 

در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس نهفته، ژن نهفته روی کروموزوم X قرار داشته و افراد مذکر با دریافت کروموزوم ایکس جهش‌یافته از مادر و دختران با دریافت دو کروموزوم ایکس دارای ژن معیوب از هر یک از والدین بیمار خواهند شد.



مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.​

غربالگری و تشخیص دیستروفی عضلانی دوشن و بکر

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به دیستروفی عضلانی دوشن یا بکر را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های آزمایشگاهی نیز در کنار سایر روش‌‌های تشخیصی برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • بررسی افزایش سطح کرآتین فسفوکیناز (CK)
  • تکه‌برداری از عضله‌ی اسکلتی: در مواردی که تست‌های ژنتیکی جواب دقیقی ارائه نمی‌کند، از عضله‌ی اسکلتی نمونه‌برداری می‌شود تا حضور یا عدم حضور پروتئین دیستروفین بررسی شود.

آزمایش ژنتیک

  • تشخیص قطعی دیستروفی عضلانی دوشن، بکر و همین‌طور بزرگ شدن قلب مرتبط با دیستروفی عضلانی دوشن (DMD-associated DCM) با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

DMD

  • استفاده از تکنیک Multiplex PCR: اولین روش برای تشخیص ژنتیکی دیستروفی عضلانی دوشن و بکر استفاده از تکنیک Multiplex PCR می‌باشد. در این روش چندین حذف شایع در ژن DMD به‌صورت هم‌زمان مورد بررسی قرار می‌گیرد. به‌دلیل آن که درصد بالایی از جهش‌های موجود در ژن DMD از نوع جهش‌های حذفی بوده و این جهش‌ها نیز به‌طور عمده در نواحی بین اگزون‌های دو تا 20 و 43 تا 55 واقع شده‌اند، لذا استفاده از تکنیک Multiplex PCR برای بررسی حذف‌های شایع و تشخیص ژنتیکی بیماری مفید خواهد بود.
  • استفاده از تکنیک Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA): در صورت عدم شناسایی جهش به کمک روش اول، استفاده از تکنیک MLPA توصیه می‌شود. در این روش با به‌کارگیری پروب‌های متعدد می‌توان تمامی 79 اگزون ژن DMD را از لحاظ وجود حذف‌ها و مضاعف‌شدگی‌ها مورد بررسی قرار داد.
  • استفاده از تکنیک توالی‌یابی نسل جدید (Next-generation sequencing (NGS)): در صورتی که تکنیک‌های قبلی قادر به شناسایی جهش بیماری‌زا نباشد با استفاده از تکنیک NGS و پنل‌های طراحی‌شده می‌توان تمامی اگزون‌های موجود در ژن DMD را بررسی نمود. به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت دیستروفی عضلانی دوشن  و بکر

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. 

تاکنون درمان قطعی برای دیستروفی عضلانی دوشن یا بکر معرفی نشده ولی برای برخی جهش‌های خاص دوشن داروهای جدیدی گزارش شده است که در صورت صلاحدید متخصص مغز و اعصاب تجویز می‌شوند. جهش در اگزون 53 ژن DMD یکی از این جهش‌هاست که حدود 8 درصد موارد بیماری را شامل می‌شود. به‌تازگی وزارت غذا و دارو آمریکا (FDA) فرآیند تأیید تزریق داروی ویلتپسو (Viltepso, Viltolarsen) را برای این جهش تسریع کرده و در صورت نتیجه‌بخش بودن فاز نهایی آزمایش‌ها و اثبات مفید بودن این نوع درمان، این دارو به‌صورت رسمی معرفی خواهد شد. موارد زیر اغلب برای مدیریت این نوع دیستروفی‌ها پیشنهاد می‌شود: 

  • مصرف کورتیکواستروئیدها تحت نظر پزشک برای افزایش انرژی و قدرت و کاهش وخامت برخی علائم
  • انجام فعالیت‌های فیزیکی ملایم مانند شنا (عدم فعالیت شرایط بیماری را بدتر می‌کند.)
  • درمان‌های فیزیکی برای حفظ قدرت، انعطاف و عملکرد عضله
  • استفاده از ابزارهای ارتوپدی مانند صندلی چرخ‌دار، آتل‌های شکل‌دهنده‌ی پا که قابلیت جدا شدن دارند و مچ پا را هنگام خواب در جای خود حفظ می‌کنند.

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr ncbi omim omim omim omim mayoclinic