آزمایش اگزوم و تشخیص علل بیماری های تکامل جنسی

یکی از اصلی ترین مراحل تکوین یک جنین در حال رشد، مرحله تکوین اندام های جنسی داخلی و خارجی است. تکوین صحیح اندام های جنسی به تعادل بین فاکتورهای متفاوتی بستگی دارد که مسیر تکوین این اندام ها را هماهنگ با محتوای ژنتیکی جنین، به سمت مونث یا مذکر شدن پیش می برد. در حالت کلی و به شکل پیش فرض تکوین جنین به سمت دختر شدن پیش می رود، مگر اینکه محصولات کروموزوم Y این مسیر را به سمت پسر شدن پیش ببرند. بروز نقص در این مسیر منجر به تکوین نادرست دستگاه تناسلی و بیماری های تکامل جنسی شده و بدین ترتیب در مشخص شدن جنسیت جنین اختلال ایجاد می کنند.

باید توجه داشت که جنسیت دارای دو وجه است: یکی وجه آن ساختار فیزیکی اندام تناسلی است که ممکن است ابهام داشته باشد، و دیگری ترکیب ژنتیکی فرد و محتوای کروموزومی آن است که تعیین کننده تکوین دستگاه تناسلی است. هرگونه عدم همخوانی بین این دو معیار می تواند منجر به ابهام تناسلی، یا ناباروری شود.

بیماری های تکامل جنسی (DSD) مجموعه ای از اختلالات تکوینی مادرزادی هستند که دستگاه تناسلی داخلی یا خارجی را درگیر می کنند. این وضعیت ممکن است ناشی از اختلال در ژن ها، کروموزوم ها، هورمون ها، یا مراحل تکوین جنین باشد. بیماران دچار چنین اختلالی ممکن است به دلیل ابهام تناسلی در لحظه تولد قابل شناسایی باشند، و یا اینکه در مراحل بلوغ و بعد از آن به دلیل ناباروری شناسایی شوند. براساس گزارشات، ابهام تناسلی به طور میانگین در 1 مورد از هر 3000 نوزاد متولد شده دیده می شود و این میزان در آفریقای جنوبی بیشترین نرخ بروز را دارد.

بسیاری از ژن ها در تکوین دستگاه تناسلی نقش آفرینی می کنند و جهش در این ژن ها می تواند منجر به تکوین ناهماهنگ با محتوای ژنتیکی فرد شود. به عنوان مثال؛ جهش در ژن SOX9 که در ایجاد دستگاه تناسلی مردانه دخالت دارد، میتواند بیماری دیسپلازی کامپوملیک (با علائم وارونگی جنسیتی مذکر) را ایجاد کند. همچنین افزایش فعالیت ژن WNT4 میتواند باعث بروز تظاهرات دستگاه تناسلی زنانه در نوزادی شود که در واقع از نظر محتوای ژنتیکی مذکر است. در مقابل، برخی دیگر از ژن ها ممکن است به صورت غیرمستقیم در ایجاد DSD دخالت داشته باشند.

همچنین اختلال در متابولیسم کلسترول (در سندرم SLOS) می تواند در روند تولید هورمون های جنسی اختلال ایجاد کرده و موجب تکامل ناقص دستگاه تناسلی خارجی مردانه شود. در این سندرم، اختلال در آنزیم 7-دهیدرو کلسترول ردوکتاز (DHCR7) وجود دارد. این آنزیم به صورت مستقیم دخالتی در تکوین جنسی ندارد اما از آنجایی که هورمون های جنسی از متابولیسم کلسترول حاصل میشوند، اختلال در متابولیسم کلسترول در ایجاد هورمون های جنسی (و در نتیجه تکوین دستگاه تناسلی) نیز تداخل ایجاد می کند. در نهایت می توان نتیجه گرفت که جهش ژنتیکی در DHCR7 می تواند تکوین دستگاه تناسلی با مشکل روبرو کند.

به دلیل تنوع عوامل ژنتیکی بروز DSD، تشخیص علت ژنتیکی بروز این گروه بیماری ها گام نخست در مدیریت آن است. در مواجهه با بیماری های تکوین جنسی، مشاوره با روانپزشک و بررسی هورمونی بیمار جزو نخستین اقدامات هستند. پس از تکمیل بررسی هورمونی مشاوره ژنتیک می تواند درخواست تست کاریوتایپ و یا بررسی مولکولی ژن های فرد را درخواست نماید. بدیهی است که بسته به شرایط و ارزیابی هورمونی، پزشک می تواند استراتژی های متنوعی را برای یافتن علت ژنتیکی و پیشنهاد اقدامات درمانی متعاقب آن انتخاب نماید.

با توجه به ناهمگنی ژنتیکی موجود در  گروه بیماری های تکامل جنسی و دشوار بودن بررسی همه ژنهای دخیل ، پیشنهاد روش توالی یابی اگزوم (WES) برای بررسی ژن های جهش یافته دخیل در بیماری گزینه مناسبی می تواند باشد. این روش با اتکا بر توالی یابی نواحی کد کننده ژنوم به بررسی جهش های ژنتیکی دخیل می پردازد. این تکنیک در تشخیص اختلالات ژنتیکی ناشناخته نیز بسیار کارآمد می باشد و پتانسیل بالایی برای شناسایی علل ناشناخته بروز بیماری ها دارد. جامع بودن و پتانسیل بالای شناسایی جهش، توالی یابی اگزوم را به یکی از بهترین گزینه ها برای تشخیص جهش های متنوع دخیل در بروز DSD تبدیل کرده است. با استفاده از توالی یابی اگزوم می توان طیف گسترده جهش های دخیل در این گروه بیماری ها را مورد بررسی قرار داد و حتی حذف های بسیار کوچک ناشناخته را نیز در موارد خاصی شناسایی نمود. در نهایت و با شناسایی جهش ژنی عامل بیماری، می توان در راستای تشخیص پیش از تولد و پیشگیری از بروز بیماری در فرزندان بعدی گام برداشت. همچنین شناسایی جهش و عامل ژنتیکی در برخی موارد می تواند اهمیت بالاتری نیز به لحاظ حفظ جان بیمار پیدا کند. در صورت تمایل به انجام آزمایش اگزوم می توانید از خدمات آزمایشگاه های مرکز مام بهره مند شوید.

نویسنده و مترجم : فرزانه رامی

منابع : ncbi