آزمایش اگزوم و تشخیص سندرم آنجلمن

تاخیر تکاملی (DDs) به اختلالات اولیه ای گفته می شود که رشد و کسب مهارت های کودک به تاخیر می افتد. این گروه از اختلالات بر حدود 5 تا 10 درصد کودکان سراسر جهان تأثیر می گذارند و یکی از نشانه های برخی بیماری های ژنتیکی هستند. یکی از بیماری های ژنتیکی همراه با تاخیر تکاملی سندرم آنجلمن است. اختلال در ژن کد کننده یوبی کوئیتین لیگاز E3A به نام UBE3A، عامل اصلی سندرم آنجلمن (AS) است. سندرم آنجلمن یک بیماری ژنتیکی است که در درجه اول سیستم ایمنی را درگیر کرده و 1 کودک از هر 15000 مورد را تحت تاثیر خود قرار می دهد. از علائم شایع این بیماری می توان به تاخیر در رشد، ناتوانی ذهنی، اختلالات گفتاری، مشکل در حرکت و داشتن تعادل (آتاکسی)، صرع و اندازه کوچک سر اشاره کرد.
افرادی که مبتلا به سندرم آنجلمن هستند به طور معمول دارای صورتی خندان و رفتارهای هیجان زده هستند. اکثر موارد سندرم آنجلمن به ارث نمی رسند اما در موارد نادر به دلیل بروز یک تغییر ژنتیکی (جهش در ژن UBE3A)، این بیماری می تواند از والدین به فرزندان منتقل شود. ژن UBE3A برروی کروموزوم 15 واقع شده است و کد کننده آنزیمی است که در فرآیند تخریب پروتئین در سلول ها دخالت دارد. این ژن به دلیل نشانه های خاص روی DNA در مغز انسان تنها از نسخه مادری بیان می شود و در نتیجه اگر نسخه مادری مشکلی داشته باشد عملکرد آنزیم حاصل از این ژن دچار اختلال می شود. اختلال در این ژن منجر به تجمع چندین پروتئین در مغز شده و در نتیجه باعث ایجاد اختلال در رشد نورون ها و مشکلات یادگیری و کسب مهارت های ضروری کودک می شود. 
حدود 70% مبتلایان به بیمری ژنتیکی سندرم آنجلمن حذف کروموزومی در کروموزوم 15 مادری خود (15q11.2-q13 ) دارند و در برخی موارد نیز چنین بیمارانی به علت داشتن 2 نسخه کروموزومی 15 پدری و نداشتن کروموزوم 15 مادری که اصطلاحاً Uniparental Disomy (UPD) گفته می شود، به این بیماری مبتلا می شوند. این گروه شامل 2 تا 5 درصد مبتلایان هستند و علیرغم داشتن نسخه سالم ژن که از پدر به ارث رسیده، تنها به دلیل عدم بیان ژن UBE3A در مغز از آلل پدری علایم بالینی را نشان می دهند. 

تاکنون از چندین روش آزمایش ژنتیک برای ارزیابی تعداد نسخه و بررسی انجلمن استفاده می شود که می توان به روش هایی از جمله آنالیز میکروساتلای (microsatellite analysis)،MLPA  و MS-MLPA اشاره کرد. اخیرا تست توالی یابی کل اگزوم (WES) به عنوان یکی دیگر از روش های کارآمد در تشخیص UPD و آنالیز واریانت های بیماری زا معرفی شده است. با وجود اینکه اگزون ها نواحی کد کننده پروتئین در ژن ها هستند اما مجموعاً حدود 1 تا 2 درصد ژنوم را تشکیل می دهند و جالب اینجاست که حدود 85% جهش های بیماری زای شناخته شده در این نواحی رخ می دهند. 
 لازم به ذکر است که روش های MLPA/MS-MLPA محدودیت هایی در تشخیص بیماری ها و از جمله سندرم آنجلمن دارند. این دو روش قادر هستند حذف های مادری و نقص های مرتبط با ایمپرینتینگ (نشانه گذاری های والدین) از جمله UPD را شناسایی کنند اما نمی توانند در تشخیص جهش های نقطه ای و حذف های بسیار کوچک کارآمد باشند. آزمایش اگزوم می تواند واریانت های بیماری زای  ژن UBE3A، ایزودیزومی تک والدی (دریافت هر دو نسخه ژن از یک والد) و برخی جهش های خاص و بزرگ را شناسایی کند. از این رو می توان گفت که آزمایش اگزوم قادر است اکثر جهش های تک نوکلئوتیدی عامل بیماری را شناسایی کند اما در تشخیص اختلالات ساختاری بزرگ کروموزومی و یا اختلالات تعدادی کروموزومی ناتوان است.
در آزمایش اگزوم قسمتی از DNA توالی یابی شده و با نمونه DNA مرجع مقایسه می شود و بدین ترتیب تفاوت های بین ژنوم مورد بررسی و ژنوم مرجع مشخص می شود. این تفاوت ها از نظر فاکتورهای مختلف ژنتیکی مورد بررسی قرار گرفته و از میان آنها تغییر یا تغییراتی به عنوان دلایل احتمالی بیماری معرفی می شوند. در ادامه و پس از صدور گزارش، پزشک می تواند با استناد به آن و معاینه بیمار به تشخیص قطعی برسد. 
با توجه به اینکه برخی موارد سندرم آنجلمن به دلیل جهش های نقطه ای و یا حذف و اضافه های بسیار ریز اتفاق می افتند، استفاده از روش توالی یابی کل اگزوم می تواند راهگشا بوده و جهش بیماری زا را شناسایی نماید. به طور کلی تست اگزوم روشی بسیار قدرتمند برای شناسایی انواع مختلف جهش های موجود در یک فرد و حتی جهش های احتمالی ناشناخته است. با این روش میتوان حتی افراد ناقل جهش و بدون علامت را در یک خانواده مورد بررسی قرار داده و احتمال ابتلای فرزند آنها به بیماری های ژنتیکی از جمله سندرم آنجلمن را تخمین زد. در صورتی که در خانواده شما هم فردی مبتلا به سندرم آنجلمن وجود دارد، برای انجام تست اگزوم جهت شناسایی جهش های مرتبط با این بیماری می توانید به مرکز مام مراجعه کرده و از خدمات این مرکز در زمینه انجام تست و مشاوره ژنتیک قبل و بعد از آن بهره مند شوید.

نویسنده و مترجم : پریسا جاوید زاده

منابع : spandidos-publications. ncbi