هیپرکلسترولمی خانوادگی (Familial hypercholesterolemia)

علت هیپرکلسترولمی خانوادگی

جهش در ژن‌‌‌‌‌های زیر از علل شایع بروز بیماری هیپرکلسترولمی خانوادگی است:

• APOB: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 2p24.1 است.
• LDLR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 19p13.2 است.
• LDLRAP1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p36.11 است.
• PCSK9: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p32.3 است.

جهش در ژن LDLR شایع‌ترین علت بروز این بیماری است. این ژن دستورالعمل‌های لازم را برای تولید پروتئینی به‌نام گیرنده‌ی لیپوپروتئینی کم‌چگال فراهم می‌کند که به ذراتی به‌نام لیپوپروتئین‌های کم‌چگال یا لیپوپروتئین با تراکم پایین (LDLs) متصل می‌شوند که حمل‌کننده‌ی اصلی کلسترول در خون هستند. با حذف LDLها از جریان خون، گیرنده‌ها هستند که نقش حیاتی در تنظیم سطح کلسترول ایفا می‌کنند. برخی جهش‌های ژن LDLR تعداد گیرنده‌های لیپوپروتئینی کم‌چگال را که در سلول تولید می‌شود کاهش داده و برخی توانایی آن‌ها در حذف لیپوپروتئین‌های کم‌چگال از جریان خون را مختل می‌کنند. در نتیجه افراد دارای جهش‌های ژنی LDLR دارای مقادیر بالای کلسترول در خون هستند.

هیپرکلسترولمی خانوادگی به‌علت جهش‌های کم‌تر شایع در ژن‌های APOB ،LDLRAP1 یا PCSK9 نیز رخ می‌دهد. پروتئین‌هایی که این ژن‌ها بیان می‌کنند برای عملکرد طبیعی گیرنده‌‌های لیپوپروتئینی کم چگال ضروری هستند.

هیپرکلسترولمی خانوادگی زمانی که گیرنده‌های لیپوپروتئین کم‌چگال قادر به حذف مؤثر کلسترول از خون نیستند رخ می‌دهد. علت بیماری در برخی افراد هنوز شناسایی نشده است. هر دو عوامل ژنتیکی و محیطی در هیپرکلسترولمی خانوادگی نقش دارند. سبک زندگی مانند رژیم غذایی، ورزش و استعمال دخانیات به‌شدت میزان کلسترول خون و خطر بیماری‌های شریان کرونری را افزایش می‌دهد. سایر عوامل دخیل در عواقب بیماری سن فرد، جنسیت، مشکلات سلامتی مانند دیابت و چاقی می‌باشد. هیپرکلسترولمی خانوادگی علت درصد کمی از موارد کلسترول بالا است. تحقیقات برای شناسایی سایر ژن‌های دخیل در سطوح کلسترول و خطر بیماری قلبی در افراد مبتلا به انواع دیگر هیپرکلسترولمی خانوادگی ادامه دارد.

نحوه‌ی توارث هیپرکلسترولمی خانوادگی

الگوی توارث بیماری هیپرکلسترولمی خانوادگی که به‌علت جهش در ژن‌های LDRL ،APOB یا PCSK9 ایجاد شده به‌صورت اتوزوم بارز است. به‌ندرت فرد مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی در هر دو نسخه‌ی LDRL ،APOB یا PCSK9 جهش دارد. این موارد زمانی که هر دو والد مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی باشند رخ می‌دهد. حضور دو نسخه‌ی جهش‌یافته باعث بروز نوع وخیم‌تر هیپرکلسترولمی خانوادگی شده که معمولاً در کودکی نمایان می‌شود. الگوی توارث بیماری هیپرکلسترولمی خانوادگی که به‌علت جهش در ژن‌ LDLRAP1 ایجاد شده به‌صورت اتوزومی نهفته است.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ي پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌‌ـ‌پاتولوژی

• آزمایش خون برای بررسی میزان لیپید یا چربی خون

آزمایش ژنتیکی 

تشخیص قطعی هیپرکلسترولمی خانوادگی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌های‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است. شناسایی یک متغییر بیماری‌زا در ژن‌های مرتبط با هیپرکلسترولمی خانوادگی استاندارد طلایی برای تشخیص در بسیاری از کشورهاست. ژن‌های زیر معمولاً به ترتیب برای شناسایی جهش بیماری‌زا بررسی می‌شوند:

LDLR 

ابتدا توالی این ژن بررسی شده و در صورتی که جهش بیماری‌زا پیدا نشود حذف/ مضاعف‌شدگی آن بررسی می‌شود. در صورتی که جهشی یافت نشود، توالی ژن‌های زیر بررسی می‌شود:

APOB, PCSK9

امکان بررسی هم‌زمان ژن‌ها نیز با توالی‌یابی نسل جدید وجود دارد: 

APOB, LDLR, LDLRAP1, PCSK9

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن¬ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هیپرکلسترولمی خانوادگی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

برای افراد بزرگسال درمان باید به‌محض تشخیص بیماری شروع شود. البته درمان قطعی برای هیپرکلسترولمی خانوادگی ارثی تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

• تغییر در شیوه‌ی زندگی به‌خصوص رژیم غذایی برای کاهش کلسترول
• مصرف دارو برای کاهش کلسترول تحت نظارت پزشک

برای کودکان و افراد تا سنین ۲۱ سال نیز ارجاع به پزشک متخصص در حوزه‌ی لیپید و رعایت رژیم غذایی و فعالیت بدنی مناسب از سنین کم توصیه می‌‌شود.