آنمی فانکونی (Fanconi anemia)

نام بیماری آنمی فانکونی از Guido Fanconi پزشک اطفال سوییسی گرفته شده است که برای اولین بار در سال 1927 سه برادر مبتلا به ماکروسیتوز (بزرگی گلبول‌های قرمز)، پانسیتوپنی (كاهش هر سه رده‌ی سلول‌های خوني اعم از گلبول‌‌های قرمز، گلبول‌های سفید و پلاكت‌‌ها) و ناهنجاری‌های جسمانی را توصیف کرد. در اوایل دهه‌ی 1960 گروه‌های زیادی متوجه شدند که سلول‌های کشت‌شده‌ی بیماران مبتلا به کم‌خونی فانکونی دارای تعداد زیادی شکست‌های کروموزومی می‌باشد. بعدها دریافتند که میزان این شکست‌ها با اضافه کردن مواد اتصال‌دهنده‌ی متقابل DNA (cross-linkers) افزایش می‌یابد. این امر منجر به شناسایی بیماران مبتلا به آنمی فانکونی و کم‌خونی آپلاستیک بدون نقایص مادرزادی و همین‌طور تشخیص کم‌خونی فانکونی در بیماران بدون کم‌خونی آپلاستیک ولی دارای ناهنجاری‌های جسمانی شد.

آنمی فانکونی (FA) یا کم‌خونی فانکونی یک ناهنجاری ارثی است که بیشتر بخش‌های بدن را تحت تأثیر قرار می‌دهد. افراد مبتلا به این بیماری نارسایی مغز استخوان، ناهنجاری‌های فیزیکی، نقایص اندامی و افزایش خطر ابتلا به سرطان‌های خاصی را نشان می‌دهند.

جهش در حداقل 15 ژن باعث ایجاد کم‌خونی فانکونی می‌شود. پروتئین‌های حاصل از بیان این ژن‌ها در فرآیند سلولی به نام مسیر FA (آنمی فانکونی) شرکت دارند. مسیر FA زمانی فعال می‌شود که فرآیند تولید نسخه‌های جدید DNA (همانندسازی DNA) به‌علت آسیب‌های DNA مهار شده است. مسیر FA پروتئین‌های خاصی را به ناحیه‌ی آسیب‌دیده می‌فرستد تا ترمیم DNA آغاز شده و همانندسازی بتواند ادامه یابد.

مسیر FA به‌ویژه به انواع خاصی از آسیب‌های DNA به‌نام اتصال‌دهنده‌های متقابل بین رشته‌ای (interstrand cross-links; ICLs) پاسخ می‌دهد. ICL زمانی اتفاق می‌افتد که دو واحد سازنده‌ی DNA (نوکلئوتیدها) روی دو رشته‌ی مخالف به طور غیر طبیعی به هم متصل شوند و فرآیند همانندسازی را متوقف کنند. این اتفاق می‌تواند در اثر تجمع مواد سمی تولیدشده در بدن یا در اثر استفاده از برخی داروهای درمان سرطان رخ دهد.

هشت پروتئین مرتبط با آنمی فانکونی گرد هم آمده تا کمپلکسی به نام کمپلکس مرکزی FA را تشکیل دهند. این کمپلکس مرکزی دو پروتئین به نام FANCD2 و FANCI را فعال می‌کند. فعال شدن این دو پروتئین، پروتئین‌های ترمیم DNA را به محل اتصال متقابل فرا خوانده تا اتصال اشتباه رفع و همانندسازی ادامه یابد.

علائم بالینی آنمی فانکونی

علائم آنمی فانکونی عبارتند از:

آنمی آپلاستیک:

عملکرد اصلی مغز استخوان تولید سلول‌های خونی جدید است که شامل سلول‌های قرمز خون، سلول‌های سفید خون و پلاکت‌ها می‌باشد. تقریباً 90 درصد افراد مبتلا به کم‌خونی فانکونی عملکرد ناقص مغز استخوان را نشان می‌دهند که منجر به کاهش تولید همه‌ی انواع سلول‌های خونی (آنمی آپلاستیک (Aplastic Anemia)) می‌شود.

خستگی مفرط به علت کاهش تعداد گلبول‌های قرمز خون (آنمی)
عفونت‌های مکرر به علت کاهش تعداد گلبول‌های سفید خون (نوتروپنی)
اختلالات انعقادی به علت کاهش تعداد پلاکت‌ها (ترومبوسیتوپنی)

ناهنجاری‌های فیزیکی:

بیش از نیمی از بیماران دارای ناهنجاری‌های فیزیکی بوده و خطر ابتلا به سرطان‌های لوسمی میلوئیدی حاد (AML) یا تومورهای سر، گردن، پوست، دستگاه گوارش یا مجرای تناسلی در آن‌ها افزایش می‌یابد. احتمال ابتلا به یکی از این سرطان‌ها در افراد مبتلا به آنمی فانکونی بین 10 تا 30 درصد است.

رنگ نامنظم پوست مانند پوستی که غیرعادی روشن‌ است یا لکه‌های شبیه شیرقهوه‌ که از نواحی اطراف تیره‌تر هستند.
انگشتان شست یا ساعد بدشکل

کلیه‌های بدشکل یا عدم وجود کلیه
ناهنجاری مجرای ادرار
ناهنجاری‌های دستگاه گوارش
قد کوتاه‌تر از حد طبیعی

نقایص قلبی
ناهنجاری‌های چشمی مانند چشم‌های کوچک یا چشم‌هایی که غیر طبیعی شکل گرفته‌اند.
گوش‌های بدشکل یا از دست دادن شنوایی
دستگاه تناسلی غیر طبیعی یا بدشکلی‌هایی در دستگاه تناسلی که در بیشتر مردان مبتلا و حدود نیمی از زنان بیمار باعث ناباروری می‌شود.
ناهنجاری‌های مغز و نخاع (دستگاه عصبی مرکزی) که افزایش مایع در مرکز مغز (هیدروسفالی) و کوچک بودن اندازه‌ی سر (میکروسفالی) را شامل می‌شود.

شیوع آنمی فانکونی

کم‌خونی فانکونی یک نفر از هر 160 هزار نفر را در سراسر جهان مبتلا می‌کند. این بیماری بین نوادگان یهودیان اشکنازی، جمعیت رومی اسپانیا و سیاه‌پوستان آفریقای جنوبی رایج‌تر است.

نام‌های دیگر آنمی فانکونی

FA
Fanconi hypoplastic anemia
Fanconi pancytopenia
Fanconi panmyelopathy

علت آنمی فانکونی

جهش در ژن‌های زیر از علل شایع بروز بیماری می‌باشد:

FANCA: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16q24.3 می‌باشد.
FANCC: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9q22.32 می‌باشد.
FANCG (XRCC9): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9p13.3 می‌باشد.
FANCI: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 15q26.1 می‌باشد.

80 تا 90 درصد موارد کم‌خونی فانکونی به علت جهش در یکی از سه ژن FANCA، FANCC و FANCG ایجاد می‌شوند. این ژن‌ها دستورالعمل‌های لازم برای ساخت اجزای کمپلکس مرکزی FA را فراهم می‌کنند. جهش در هرکدام از بی‌شمار ژن‌های مرتبط با کمپلکس مرکزی FA سبب ناکارآمدی کمپلکس شده و تمام مسیر FA را مختل می‌کند. در نتیجه، آسیب‌های DNA به‌خوبی ترمیم نشده و به‌مرور زمان تجمع می‌یابند. اتصالات متقابل بین رشته‌ای (ICLs) همانندسازی DNA را متوقف کرده و در نهایت منجر به مرگ سلول یا رشد غیر قابل کنترل سلول می‌شود. سلول‌هایی که قدرت تقسیم بالایی دارند مانند سلول‌های مغز استخوان و سلول‌های جنین در حال تکوین، بیشتر تحت تأثیر قرار می‌گیرند. مرگ این سلول‌ها سبب کاهش سلول‌های خونی و ناهنجاری‌های جسمانی که مشخصه‌ی کم‌خونی فانکونی است می‌شود. زمانی که تجمع خطاها در DNA منجر به رشد غیر قابل کنترل سلول‌ها شود، افراد مبتلا در معرض خطر بروز لوسمی میلوئیدی حاد یا سایر سرطان‌ها نیز قرار می‌گیرند.

نحوه‌ی توارث آنمی فانکونی

الگوی توارث بیماری آنمی فانکونی به‌صورت اتوزوم نهفته است. به‌ندرت این بیماری با الگوی اتوزومی بارز (کم‌خونی فانکونی مرتبط با RAD51) و الگوی توارث وابسته به کروموزوم ایکس نهفته (کم‌خونی فانکونی مرتبط با FANCB) به ارث می‌رسد.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهند.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص آنمی فانکونی

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به آنمی فانکونی را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

شمارش خون کامل (CBC)
ارزیابی وضعیت کبد، کلیه، تیروئید، لیپید و آهن

آزمایش ژنتیک

افزایش شکست‌های کروموزومی در مطالعات سیتوژنتیکی لنفوسیت‌ها تحت اثر دی‌اپوکسی‌بوتان (DEB) و میتومایسین‌ C.
تشخیص قطعی آنمی فانکونی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

BRCA2, BRIP1, ERCC4, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, MAD2L2, PALB2, RAD51C, SLX4, XRCC2

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آنها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژنهایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت آنمی فانکونی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای کم‌خونی فانکونی معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

افرادی مبتلا به حالت خفیف تا متوسط تغییرات سلول‌های خونی که نیازی به تزریق خون نداشته تنها به معاینات منظم و آزمایش‌های خون نیاز دارند.
ابتلا به سایر سرطان‌ها مانند لوسمی یا سرطان گردن، سر یا دستگاه ادراری نیز باید بررسی شود.
مصرف آنتی‌بیوتیک برای مقابله با عفونت تحت نظر پزشک
مصرف آندروژن‌ها تحت نظر پزشک حتی به‌طور موقت، شمارش سلول‌های قرمز و پلاکت‌ها را در حدود 50 درصد بیماران بهبود می‌بخشد. علی‌رغم درصد پایین پاسخ‌گویی بیماران به آندروژن‌درمانی طولانی‌مدت، این گزینه برای افرادی که دسترسی به پیوند مغز استخوان نداشته یا دهنده‌ی مناسب برایشان یافت‌نشده مفید می‌باشد.
مصرف داروهایی به نام فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت (G-CSF) تحت نظر پزشک برای مدت کوتاهی شمارش سلول‌های خونی را بهبود می‌بخشد.
در حال حاضر درمان طولانی‌مدت ناهنجاری‌های خونی در آنمی فانکونی، پیوند مغز استخوان می‌باشد. این درمان خطرات زیادی به همراه داشته و این خطرات در کم‌خونی فانکونی به علت حساسیت شدید بیماران به پرتودرمانی و شیمی‌درمانی با هم ترکیب می‌شوند.