سندرم ایکس شکننده (Fragile X syndrome)

سندرم ایکس شکننده (FXS) یک ناهنجاری ارثی است که باعث طیفی از مشکلات تکوینی شامل ناتوانی در یادگیری و اختلال شناختی می‌شود. این سندرم رایج ترین شکل وراثتی عقب ماندگی ذهنی است. معمولاً مردان نسبت به زنان به شکل وخیم‌تر بیماری مبتلا می‌شوند.

علائم بالینی سندرم ایکس شکننده

علائم زیر در اغلب افراد مبتلا به سندرم X شکننده مشاهده می‌شود:

افراد مبتلا تا دو سالگی تأخیر در تکوین تکلم و زبان دارند.
بیشتر مردان مبتلا ناتوانی‌های ذهنی خفیف تا متوسط دارند، درحالی که حدود 1/3 زنان مبتلا از نظر ذهنی ناتوان هستند.
کودکان مبتلا به سندرم ایکس شکننده نیز اضطراب و رفتارهای بیش‌فعالی نشان می‌دهند. این کودکان ممکن است دارای اختلال کم‌توجهی (ADD) نیز باشند که باعث می‌شود تا کودک توانایی دقت و تمرکز بر روی یک موضوع یا کار خاص را نداشته باشد.
حدود 1/3 افراد مبتلا ویژگی‌های ناهنجاری‌های طیف اوتیسم را نشان می‌دهند که بر ارتباطات و تعاملات اجتماعی آن‌ها اثر می‌گذارد.
تشنج در حدود 15 درصد مردان و 5 درصد زنان مبتلا به سندرم x شکننده رخ می‌دهد.
بیشتر مردان و حدود نیمی از زنان مبتلا به این بیماری ویژگی‌های فیزیکی شاخصی دارند که با افزایش سن، مشخص می‌شود. این ویژگی‌ها عبارتند از صورت باریک و دراز، گوش‌های بزرگ، آرواره و پیشانی غالب، انگشت‌های انعطاف‌پذیر، پاهای صاف و در مردان بعد از بلوغ، بیضه‌های بزرگ (ماکرواُرکیدیسم).

شیوع سندرم ایکس شکننده

به‌طور تقریبی یک نفر از هر 4000 نفر مرد و یک نفر از هر 8000 زن مبتلا به این بیماری به‌دنیا می‌آیند.

نام‌های دیگر سندرم ایکس شکننده

fra(X) syndrome
FRAXA syndrome
FXS
marker X syndrome
Martin-Bell syndrome
X-linked mental retardation and macroorchidism

علت سندرم ایکس شکننده

جهش در ژن‌ زیر علت بروز بیماری می‌باشد:

FMR1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xq27.3 می‌باشد.

ژن FMR1 دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین‌ FMRP را فراهم می‌کند. این پروتئین کمک به تنظیم تولید سایر پروتئین‌ها کرده و در تکوین سیناپس‌ها (ارتباط‌های تخصص‌یافته بین سلول‌های عصبی) ایفای نقش می‌کند. سیناپس ها برای انتقال پیام عصبی حیاتی هستند.

تقریباً همه‌ی موارد سندرم ایکس شکننده توسط جهشی ایجاد می‌شود که در آن یک قطعه‌ی DNA معروف به تکرار سه‌تایی CGG در ژن FMR1 گسترش می‌یابد. به‌طور طبیعی این قطعه‌ی DNA، پنج تا 40 مرتبه تکرار شده است. در افراد مبتلا به سندرم x شکننده قطعه‌ی CGG بیش از 200 مرتبه تکرار می‌شود. قطعه‌ی CGG که به‌طور غیرطبیعی گسترش یافته، ژن FMR1 را خاموش کرده و مانع تولید FMRP می‌شود. فقدان یا کمبود این پروتئین عملکرد سیستم عصبی را مختل کرده و منجر به بروز علائم و نشانه‌های سندرم x شکننده می‌شود.

مردان و زنان دارای 55 تا 200 تکرار CGG، ژن FMR1 در معرض جهش را دارند. بیشتر این افراد از نظر ذهنی طبیعی هستند. البته در بعضی موارد این افراد مقادیر کم‌تری FMRP نسبت به حالت طبیعی دارند. در نتیجه اشکال خفیف‌تر ویژگی‌های فیزیکی رایج در سندرم ایکس شکننده مانند گوش‌های بزرگ و مشکلات احساسی مانند اضطراب و افسردگی را نشان می‌دهند. بعضی کودکان دارای ژن در معرض جهش، اختلالات یادگیری یا رفتار شبه‌اوتیسمی دارند. این ژن در معرض جهش با خطر بالای ناهنجاری‌هایی به‌نام نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با ایکس شکننده(FXPOI) و سندرم آتاکسی/ ترومور (لرزش) مرتبط با ایکس شکننده (FXTAS) نیز مرتبط است.

نحوه‌ی توارث سندرم ایکس شکننده

الگوی توارث سندرم x شکننده به‌صورت وابسته به کروموزوم ایکس بارز است. البته وجود عواملی مانند ناپایداری در تعداد تکرارهای سه‌نوکلئوتیدی عامل بیماری، نفوذ (penetrance) با درجات متغیر و غیرفعال شدن یکی از دو کروموزوم ایکس در زنان سبب بروز متغیر این بیماری در افراد می‌شود. بنابراین توارث سندرم x شکننده را فقط وابسته به کروموزوم ایکس بیان می‌کنند.

در زنان، ژن FMR1 در معرض جهش (پری‌موتاسیون) قابلیت گسترش یافتن تا بیش از 200 تکرار CGG در سلول‌های تبدیل‌شونده به تخمک دارد. بدین معنی که زنان دارای پری‌موتاسیون در معرض خطر داشتن فرزند مبتلا به سندرم ایکس شکننده هستند. در مقابل، پری‌موتاسیون در مردان حین انتقال ژن به نسل بعد تا 200 تکرار گسترش نمی‌یابد. مردها ژن در معرض جهش را تنها به دخترانشان منتقل می‌کنند. پسرهای آن‌ها کروموزوم Y را دریافت کرده که حاوی ژن FMR1 نیست.

در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس بارز، ژن بارز روی کروموزوم X قرار دارد. این حالت نسبت به بیماری‌های وابسته به کروموزوم X نهفته نادرتر هستند. یک نسخه از ژن جهش‌یافته برای ایجاد بیماری کافی است.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص سندرم ایکس شکننده

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش ژنتیک

آزمایش کاریوتایپ به‌منظور بررسی ناحیه‌ی شکننده بر روی کروموزوم ایکس (روش‌های مولکولی نسبت به روش‌های سیتوژنتیک ارجحیت دارند.)

تشخیص مولکولی سندرم ایکس شکننده (FXS) با بررسی تعداد تکرارهای سه‌نوکلئوتیدی CGG در ژن FMR1 به‌همراه متیلاسیون غیرطبیعی ‌ژن امکان‌پذیر است. معمولاً تشخیص قطعی FXS نیازمند حضور بیش از 200 تکرار نوکلئوتیدی و تشخیص نارسایی زودرس تخمدان مرتبط با ایکس شکننده (FXPOI) یا سندرم آتاکسی/ ترومور مرتبط با ایکس شکننده (FXTAS) نیازمند حضور 55 تا 200 تکرار CGG است.

استفاده از تکنیک Conventional PCR به‌همراه Gel Electrophoresis
استفاده از تکنیک Triplet Repeat Primed PCR (TP-PCR)
استفاده از تکنیک Methylation-Specific MLPA (MS-MLPA)

لازم به‌ذکر است که استفاده از پنل‌های چندژنی یا تست‌های ژنومی مانند توالی‌یابی ژنوم یا اگزوم تنها درصورتی مفید است که گسترش تکرارهای CGG یافت نشده ولی شک به سندرم x شکننده وجود دارد.

پیشگیری و مدیریت سندرم ایکس شکننده

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود.

تاکنون درمان قطعی برای سندرم ایکس شکننده معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

گفتاردرمانی، زبان‌درمانی و درمان‌های جسمانی برای کمک به بهبود اثرات رفتاری، شناختی و جسمانی کودک
اجتناب از تحریک بیش از حد، استفاده از تکنیک‌های آرامش‌بخش و روال کاری منظم به‌منظور کاهش مشکلات رفتاری
مصرف دارو تحت نظر پزشک برای کنترل تشنج، بیش‌فعالی، کم‌توجهی و خشونت
برای درمان FXTAS و POI نیز درمان قطعی وجود ندارد. استفاده از روش‌های کمکی برای مشکلات راه رفتن، اختلالات شناختی و همچنین ارزیابی‌های هورمونی و مشاوره برای گزینه‌های باروری موجود به بهبود شرایط کمک خواهد کرد.