هموفیلی (Hemophilia)

هموفیلی ناهنجاری خونی ارثی بوده که در آن خون فرد به‌دلیل کمبود پروتئین‌های انعقادی (فاکتورهای انعقادی) به‌طور طبیعی لخته نمی‌شود. «هِم» به‌معنی خون و «فیل» به‌معنی تمایل به سمت چیزی داشتن است. فردی که به هموفیلی مبتلاست، تمایل به خونریزی طولانی‌مدت دارد.

هموفیلی یکی از قدیمی‌ترین بیماری‌های ژنتیکی توصیف شده است. یک ناهنجاری وراثتی همراه با خونریزی در مردان که در آثار تلمود (Talmud) قرن دوم معرفی شده است. تاریخچه‌ی مدرن هموفیلی در سال 1803 با توصیف هموفیلی خویشاوندی توسط John Otto شروع شد که به پیرو آن، Nasse در سال 1820 گزارشی درباره‌ی هموفیلی ارائه کرد. Wright نیز در سال 1893 شواهد نقایص آزمایشگاهی در لخته شدن خون را نشان داد، گرچه فاکتور انعقادی هشت تا سال 1937 که Patek و Taylor فاکتور انعقادی را از خون استخراج کرده و آن را فاکتور ضد هموفیلی (AHF) نامیدند، شناسایی نشد. آزمایش‌های زیستی فاکتور هشت در سال 1950 معرفی شدند. رابطه‌ی نزدیک بین فاکتور هشت و فاکتور فون‌ویلبراند (VWF) امروزه مشخص شده است و در آن زمان مورد استقبال قرار نگرفته بود. در سال 1953 کاهش سطح فاکتور هشت در بیماران مبتلا به نقص فاکتور فون‌ویلبراند برای اولین بار توصیف شد. تحقیقات بیشتر توسط Nilson و همکارانش رابطه‌ی بین این دو فاکتور انعقادی را مشخص کرد.

در سال 1952 هموفیلی نوع B معرفی شد و نام آن را با توجه به نام خانوادگی اولین بیماری که به دقت مورد ارزیابی قرار گرفت بیماری کریسمس گذاشتند. تمایز هموفیلی A از هموفیلی B به این شکل بود که مخلوط کردن پلاسمای بیمار مبتلا به هموفیلی واقعی با پلاسمای بیمار مبتلا به بیماری کریسمس زمان لخته شدن را بهبود می‌بخشید. هموفیلی A تقریباً 80 درصد موارد هموفیلی را شامل می‌شود. به هموفیلی بیماری سلطنتی نیز گفته می‌شود زیرا ژن هموفیلی از ملکه ویکتوریا که در سال 1837 سلطنت انگلستان را برعهده گرفت به‌واسطه‌ی ازدواج‌های سلطنتی به خاندان‌های حاکم بر روسیه، اسپانیا و آلمان منتقل شد.

هنگام خونریزی سلول‌های خونی کنار هم قرار گرفته تا برای جلوگیری از خونریزی لخته تشکیل دهند. فرآیند انعقاد توسط پروتئین‌های پلاسما و پلاکت‌ها صورت می‌گیرد. هموفیلی زمانی رخ داده که در یکی از فاکتورهای انعقادی کمبود داشته باشیم. در صورت آسیب دیدن رگ، لخته یا دَلَمه‌‌ی موقت ایجاد شده ولی کمبود فاکتورهای انعقادی مانع تشکیل فیبرین می‌شود. فیبرین برای حفظ لخته‌ی خون ایجادشده ضروری است. وخامت بیماری بر اساس میزان فاکتورهای انعقادی موجود در خون تعیین می‌شود.

انواع هموفیلی

بیماری هموفیلی براساس اینکه در کدام فاکتور انعقادی نقص وجود دارد، به دو نوع اصلی تقسیم می‌شود:

هموفیلی A (هموفیلی کلاسیک یا نقص فاکتور هشت) شایع‌ترین فرم بیماری است که در اثر کمبود فاکتور انعقادی هشت (VIII) ایجاد می‌شود.
هموفیلی B (بیماری کریسمس یا نقص فاکتور نه) دومین حالت شایع بیماری است که در اثر کمبود فاکتور انعقادی نه (IX) ایجاد می‌شود. افراد مبتلا به نوع غیرمعمول هموفیلی B به نام هموفیلی B لیدن، دوره‌های خونریزی شدید را در کودکی تجربه می‌کنند ولی بعد از بلوغ خون‌ریزی کم‌تری خواهند داشت.
انواع نادرتری نیز برای بیماری هموفیلی عنوان شده است که عبارتند از:
هموفیلی C به‌دلیل میزان کم فاکتور انعقادی یازده (XI) ایجاد شده و دارای علائم و نشانه‌های خفیف بوده و بیشتر در یهودی‌های اشکنازی و به‌ندرت در باقی جمعیت‌ها دیده می‌شود.
پاراهموفیلی (parahaemophilia) نوع نادر و خفیفی از هموفیلی است و به علت نقص فاکتور پنج (V) ایجاد می‌شود.
هموفیلی اکتسابی در ساخته شدن آنتی‌بادی (پادتن) ضد فاکتورهای انعقادی مانند فاکتور هشت و حمله به این فاکتورها ایجاد می‌شود. امکان ابتلای هم مردان و هم زنان به این نوع وجود دارد و الگوی خونریزی نیز با هموفیلی کلاسیک متفاوت است.

علائم بالینی هموفیلی

علائم هموفیلی با توجه به سطح فاکتورهای انعقادی بدن و درجه‌ی وخامت بیماری متغیر است.

فرد مبتلا به هموفیلی بعد از جراحت، کشیدن دندان یا جراحی خونریزی طولانی‌تری را تجربه می‌کنند.
بریدگی‌های کوچک معمولاُ مشکل بزرگی ایجاد نکرده و نگرانی بیشتر مربوط به خونریزی داخلی به‌خصوص در زانوها، مچ پا و آرنج است.
خونریزی داخلی ممکن است به بافت‌ها و اندام‌ها آسیب برساند و خطرساز باشد.
در موارد وخیم‌تر هموفیلی، خونریزی مداوم بعد از یک آسیب جزئی یا حتی در غیاب زخم و جراحت (خونریزی خود‌به‌خودی) رخ می‌دهد.

علائم خونریزی خود‌به‌خودی عبارتند از:

خونریزی بیش از حد و بدون دلیل در اثر بریدگی، آسیب یا پس از جراحی و خدمات دندان‌پزشکی
کبودی‌های بزرگ و عمیق

خونریزی غیرمعمول بعد از واکسیناسیون
درد، تورم یا سفتی در مفصل‌ها
خون در ادرار یا مدفوع
خونریزی بینی بدون دلیل
تندخویی و زودرنجی بی‌دلیل در کودکان

علائم خونریزی مغزی:

خونریزی مغزی جدی‌ترین عارضه‌ی هموفیلی است و شایع‌ترین علت مرگ در کودکان مبتلا به هموفیلى محسوب می‌شود.

شیوع هموفیلی

دو نوع اصلی هموفیلی در مردان نسبت به زنان شیوع بیشتری دارد. هموفیلی نوع A شایع‌ترین نوع بیماری است و از هر 4000 تا 5000 تولد نوزاد پسر در سرتاسر جهان، یکی با این نوع بیماری به‌دنیا می‌آید. هموفیلی نوع B نیز به‌طور تقریبی از هر 20000 تولد نوزاد پسر در سرتاسر جهان یک نفر را درگیر می‌کند.

نام‌های دیگر هموفیلی

Haemophilia
Hemophilia, familial
Hemophilia, hereditary

علت هموفیلی

جهش‌ در ژن‌های‌ زیر به‌ترتیب از علل شایع بروز هموفیلی نوع A و B می‌باشند:

F8: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xq28 می‌باشد.
F9: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xq27.1 می‌باشد.

ژن‌های‌ F8 و F9 به‌ترتیب دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین‌هایی به‌نام فاکتور انعقادی هشت و فاکتور انعقادی نه را فراهم کرده که در فرآیند لخته‌شدن خون نقش دارند. جهش در این ژن‌ها منجر به تولید نسخه‌ای غیرطبیعی از فاکتورهای انعقادی هشت و نه یا کاهش میزان یکی از این دو پروتئین می‌شود. پروتئین تغییرکرده یا کاهش‌یافته به‌خوبی در فرآیند انعقاد عمل نکرده و لخته‌های خون نیز به‌خوبی در پاسخ به آسیب یا زخم تشکیل نمی‌شوند. این اختلال‌ها در فرآیند انعقاد منجر به خونریزی‌های مداوم شده که به‌سختی کنترل می‌شوند.

جهش‌هایی که باعث بروز هموفیلی حاد می‌شوند به‌طور کامل فعالیت فاکتورهای انعقادی هشت و نه را مختل می‌کنند. جهش‌های مسئول بروز انواع خفیف و متوسط بیماری فعالیت یکی از پروتئین‌های انعقادی را کاهش می‌دهند.

نوع دیگری از ناهنجاری به‌نام هموفیلی اکتسابی در اثر جهش‌های ژنی ارثی ایجاد نمی‌شود. مشخصه‌ی این نوع نادر از بیماری خونریزی غیرطبیعی در نواحی پوست، ماهیچه یا سایر بافت‌های نرم بوده که از بزرگسالی شروع می‌شود. هموفیلی اکتسابی زمانی ایجاد می‌شود که بدن پروتئین‌های اختصاصی به‌نام اتوآنتی‌بادی تولید کرده که به فاکتور انعقادی هشت حمله کرده و آن را غیرفعال می‌کنند. تولید اتوآنتی‌بادی گاهی با بارداری، ناهنجاری‌های دستگاه ایمنی، سرطان یا واکنش‌های حساسیت به برخی داروها مرتبط است. در نیمی از موارد هموفیلی اکتسابی نیز دلیل بیماری مشخص نیست.

نحوه‌ی توارث هموفیلی

هموفیلی نوع A و B با الگوی وابسته به کروموزوم ایکس نهفته به ارث می‌رسند. احتمال اینکه زنان دو نسخه‌ی جهش‌یافته از ژن مرتبط با هموفیلی را داشته باشند خیلی کم است و به‌همین دلیل هموفیلی در زنان خیلی نادر است. یک ویژگی توارث وابسته به کروموزوم X عدم انتقال ژن معیوب از پدر به پسرانشان است.

زنان ناقل ژن معیوب نصف میزان طبیعی فاکتور انعقادی هشت یا نه را دارا می‌باشند و معمولاً این مقدار برای لخته شدن طبیعی خون کافی است. البته در حدود ۱۰ درصد زنان ناقل مقادیر این پروتئین‌ها از نصف نیز کم‌تر بوده و این افراد در معرض خطر خونریزی غیرطبیعی به‌ویژه بعد از آسیب، جراحی یا کشیدن دندان هستند.

الگوی توارث هموفیلی نوع C اتوزومی نهفته‌ی کامل نیست و افراد هتروزیگوت نیز افزایش خونریزی را نشان می‌دهند. پاراهموفیلی نیز یا به ارث رسیده یا فرد به صورت اکتسابی به آن مبتلا می‌شود.

در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس نهفته، ژن نهفته روی کروموزوم X قرار داشته و افراد مذکر با دریافت کروموزوم ایکس جهش‌یافته از مادر و دختران با دریافت دو کروموزوم ایکس دارای ژن معیوب از هر یک از والدین بیمار خواهند شد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص هموفیلی

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به هموفیلی را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

نوع شدید هموفیلی حداکثر تا دو سالگی، نوع متوسط در سنین پنج یا شش سال و شکل خفیف بیماری در سنین بالا تشخیص داده می‌شود. اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

آزمایش کامل خون (CBC)
آزمایش‌های انعقادی (PT, PTT, BT, CT)

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی هموفیلی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

F8, F9

روش غیرمستقیم آنالیز پیوستگی (Linkage analysis) ژن F8 برای تشخیص هموفیلی نوع A
استفاده از تکنیک Inverse shift PCR برای شناسایی وارونگی اینترون‌های یک و 22 در هموفیلی نوع A: وارونگی‌های اینترون یک و 22 به‌دلیل پیچیدگی‌های ساختار ژنی در این مناطق، جهش‌هایی بسیار شایع در ژن F8 می‌باشند. به‌همین دلیل در مرحله‌ی اول با استفاده از این تکنیک می‌توان وجود یا عدم وجود این جهش‌ها را مورد بررسی قرار داد. این جهش‌ها اثرات فنوتیپی شدیدی دارند.
توالی‌یابی کل ژن F8 برای تشخیص هموفیلی نوع A: در صورت عدم وجود وارونگی اینترون‌های یک و 22، باید تمامی 26 اگزون ژن F8 را توالی‌یابی نمود زیرا تنها یک یا چندین نقطه‌ی داغ برای جهش در این ژن وجود ندارد و جهش‌های این ژن بسیار متعدد و متنوع بوده و تقریباً در یک‌سوم موارد نیز جهش جدید رخ می‌دهد.
توالی‌یابی ژن F9 برای تشخیص هموفیلی نوع B
توالی‌یابی ژن‌های FVII و F10 برای بررسی کمبود فاکتورهای هفت و ده
روش غیرمستقیم آنالیز پیوستگی ژن VWF برای تشخیص فون‌ویلبراند

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هموفیلی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود.

تاکنون درمان قطعی برای هموفیلی معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت این بیماری پیشنهاد می‌شود:

تزریق وریدی مشتقات پلاسما یا فاکتور هشت نوترکیب هنگام خونریزی
تزریق دسموپرسین استات (DDAVP) طبق نظر پزشک (نوع استنشاقی این دارو مصرف راحت‌تری دارد)
داروهای نگه‌دارنده‌ی لخته
دارو‌های فیبرینی به‌منظور تسریع فرآیند انعقاد و بهبود درمان زخم
فیزیوتراپی (درمان فیزیکی)
کمک‌های اولیه برای بریدگی‌های خفیف
واکسیناسیون برای جلوگیری از عفونت‌های احتمالی حاصل از تزریق محصولات خونی