هموسیستینوری

علت هموسیستینوری

جهش در ژن‌های‌‌‌‌ زیر علت بروز هموسیستینوری می‌باشد:

• CBS: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 21q22.3 می‌باشد.
• MTHFR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p36.22 می‌باشد.
• MTR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1q43 می‌باشد.
• MTRR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 5p15.31 می‌باشد.
• MMADHC: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p34.1 می‌باشد.
• BHMT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن5q14.1  می‌باشد.

ژن‌ CBS دستورالعمل‌های لازم برای تولید آنزیم سیستاتیونین بتا‌ـ‌سنتاز (آنزیم وابسته به پیریدوکسین) را فراهم می‌‌کند که در تبدیل آمینواسید هُموسیستئین به سیستاتیونین و تولید متیونین نقش دارد. جهش در این ژن باعث تمجع هموسیستئین و محصولات جانبی مضر در خون و بروز شایع‌ترین شکل بیماری هموسیستینوری می‌شود. مقداری از هموسیستئین اضافی از طریق ادرار دفع می‌شود.

هموسیستینوری به‌ندرت در اثر جهش در سایر ژن‌ها ایجاد می‌شود. ژن‌های MTHFR،  MTR، MTRR و MMADHC دستورالعمل‌های لازم برای تولید آنزیم‌هایی را فراهم می‌‌کند که در مسیرهای تبدیل هموسیستئین به متیونین نقش دارند. جهش در هر کدام از این ژن‌ها نیز باعث تجمع هموسیستئین در بدن می‌شود. هنوز مشخص نیست که چه مقدار اضافی از هموسیستئین و سایر ترکیبات منجر به بروز علائم و نشانه‌های هموسیستینوری می‌شود. 

ژن‌ MTHFR دستورالعمل‌های لازم برای تولید آنزیم متیلن‌تتراهیدروفولات ردوکتاز را فراهم می‌‌کند که در تبدیل شکلی از فولات به‌نام 5 و10‌ـ‌متیلن‌تتراهیدروفولات به نوع دیگری به‌نام 5‌ـ‌متیل تتراهیدروفولات نقش دارد. این ترکیب شکل اولیه‌ی فولاتی است که در خون یافت می‌شود و برای فرآیندهای چندمرحله‌ای که هموسیستئین را به متیونین تبدیل می‌کند ضروری است.

جهش‌های ژنی MTR باعث کاهش یا فقدان عملکرد آنزیم متیونین سنتاز می‌شوند. 

متیونین سنتاز ردوکتاز نیز توسط ژن MTRR ساخته می‌شود. این آنزیم برای عملکرد صحیح آنزیم متیونین سنتاز لازم است. کاهش یا فقدان عملکرد متیونین سنتاز ردوکتاز، مانع تبدیل هموسیستئین به متیونین توسط آنزیم متیونین سنتاز می‌شود.

ژن MMADHC دستورالعمل ساخت پروتئینی را فراهم کرده که ویتامین B12 ( کوبالامین) را به یکی از دو مولکول آدنوزیل‌کوبالامین (AdoCbl) یا متیل‌کوبالامین ( (MeCblتبدیل می‌کند. آدنوزیل‌کوبالامین برای عملکرد طبیعی آنزیمی به‌نام متیل‌مالونیل کوآنزیم‌ـ‌آ موتاز ضروری است. متیل‌کوبالامین نیز کوفاکتور آنزیم متیونین سنتاز است. تحقیقات نشان می‌دهد که پروتئین MMADHC در یکی از مراحل آخر تشکیل AdoCbl و MeCbl نقش دارد. این پروتئین به‌همراه پروتئین MMACHC ویتامین B12 را به میتوکندری (محل فعالیت AdoCbl) یا سیتوپلاسم (محل فعالیت MeCbl) انتقال می‌دهند. واکنش‌های شیمیایی که در این نواحی رخ می‌دهد باعث تبدیل ویتامین B12 به AdoCbl یا MeCbl می‌شود. حداقل 7 جهش در ژن MMADHC باعث بروز هموسیستینوری و حداقل سه جهش در همین ژن عامل ایجاد متیل‌مالونیک اسیدمی به‌همراه هموسیستینوری می‌شود. این نوع بیماری ویژگی‌های هر دو عارضه‌ی متیل‌مالونیک اسیدمی و هموسیستینوری را به‌همراه دارد. 

ژن BHMT دستورالعمل‌های ساخت آنزیم سیتوپلاسمی بتائین‌ـ‌هموسیستئین متیل‌ترنسفراز را فراهم کرده که تبدیل بتائین و هموسیستئین به دی‌متیل‌گلایسین و متیونین را به‌ترتیب کاتالیز می‌کند.

نحوه‌ی توارث هموسیستینوری

الگوی توارث بیماری هموسیستینوری به‌صورت اتوزومی نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

افراد دارای یک نسخه‌ی جهش‌یافته از ژن CBS که مبتلا به بیماری هموسیستینوری نیستند، به نسبت افراد دارای دو ژن سالم، با احتمال بیشتری کمبود ویتامین B12 و فولیک‌اسید را نشان می‌دهند.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

• بررسی غلظت هموسیستئین و متیونین پلاسما 
• غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی هموسیستینوری با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

CBS, MTHFR, MTR, MTRR, MMADHC, BHMT

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هموسیستینوری

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای بیماری هموسیستینوری تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

• مصرف ویتامین B6 (پیریدوکسین) در افراد پاسخگو به پیریدوکسین (برای افراد مقاوم به پیریدوکسین نیز این ویتامین تجویز می‌شود)
• رعایت رژیم غذایی حاوی مقادیر کم متیونین 
• مصرف مکمل‌های ویتامین B12 و فولات
• بتائین درمانی
• مداخلات ارتوپدی برای رفع مشکلات اسکلتی  
• استفاده از عینک
• جراحی جهت تصحیح مشکلات عدسی