هایپرمتیونینمی (Hypermethioninemia)

علت هایپرمتیونینمی

جهش در ژن‌های‌‌‌ زیر به ترتیب علت بروز هایپرمتیونینمی می‌باشد:

• MAT1A: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 10q22.3 می‌باشد.
• GNMT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 6p21.1 می‌باشد.
• AHCY: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 20q11.22 می‌باشد.
• ADK: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 10q22.2 می‌باشد.

هایپرمتیونینمی وراثتی که با سایر ناهنجاری‌های متابولیک مرتبط نیست در اثر نقص در آنزیم‌های مسئول شکست متیونین ایجاد می‌شود. 

ژن MAT1A دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم متیونین‌ آدنوزیل‌ترنسفراز فراهم می‌کند. این آنزیم در تبدیل متیونین به ترکیبی به‌نام اِس‌ـ‌آدنوزیل‌متیونین (AdoMet یا SAMe) نقش دارد. 

ژن GNMT دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم گلایسین N‌ـ‌‌متیل‌ترنسفراز فراهم می‌کند. این آنزیم مرحله‌ی بعدی را آغاز کرده و AdoMet را به ترکیبی به‌نام اِس‌ـ‌آدنوزیل‌ هُموسیستئین (AdoHcy) تبدیل می‌کند.

ژن AHCY نیز دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم اِس‌ـ‌آدنوزیل‌‌هُموسیستئین هیدرولاز (آدنوزیل‌هموسیستئیناز) فراهم می‌کند. این آنزیم AdoHcy را به ترکیبی به‌نام هُموسیستئین تبدیل کرده که دوباره به متیونین با آمینواسید دیگری به‌نام سیستئین تبدیل می‌شود. 

ژن ADK دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم آدنوزین کیناز فراهم می‌کند. جهش در این ژن باعث بروز هایپرمتیونینمی به‌علت نقص آنزیم آدنوزین کیناز می‌شود. 

نحوه‌ی توارث هایپرمتیونینمی

الگوی توارث بیماری هایپرمتیونینمی اغلب به‌صورت اتوزومی نهفته و در مواقعی به‌صورت اتوزومی بارز است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی بارز فرد باید یک نسخه از ژن جهش‌یافته را از یکی از والدین دارای ژن معیوب دریافت کند. والد ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان می‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به هایپرمتیونینمی را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانندIVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

• بررسی سطح آنزیم‌های کبدی 
• بررسی میزان آمینواسیدهای گلایسین، متیونین و هموسیستئین 
• غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی هایپرمتیونینمی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

MAT1A, GNMT, AHCY, ADK

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هایپرمتیونینمی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری هایپرمتیونینمی پیشنهاد می‌شود: 

• خودداری از مصرف غذاهای غنی از متیونین مانند گوشت قرمز و فرآورده‌های لبنی
• عدم مصرف الکل و سیگار