سندرم کالمن (Kallmann syndrome)

سندرم کالمن ناهنجاری ارثی بوده که مشخصه‌ی آن تأخیر یا عدم بلوغ و اختلال در حس بویایی می‌باشد. این ناهنجاری نوعی هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک بوده که در اثر فقدان تولید برخی هورمون‌های مسئول تکوین جنسی رخ می‌دهد. این هورمون‌ها به‌طور طبیعی در قسمتی از مغز به‌نام هیپوتالاموس تولید می‌شوند.

ژن‌های مرتبط با سندرم کالمن در شکل‌گیری بعضی نواحی مغز قبل از تولد نقش دارند. گرچه بعضی عملکردهای خاص آن‌ها نامعلوم باقی مانده، به‌نظر می‌رسد که این ژن‌ها در تشکیل و مهاجرت گروهی از سلول‌های عصبی مختص پردازش بو نقش دارند. این سلول‌های عصبی از بینی در حال تکوین منشأ گرفته ولی بعد به ساختاری در جلوی مغز به‌نام لوب بویایی مهاجرت می‌کنند که برای درک بو و مواد معطر نقش دارد. مطالعات نشان می‌دهد که ژن‌های مرتبط با سندرم کالمن در مهاجرت نورون‌هایی که هورمون آزادکننده‌ی گنادوتروپین (GnRH) تولید می‌کنند نقش دارند. همانند نورون‌های بویایی، نورون‌های تولید‌کننده‌ی GnRH از بینی در حال شکل‌گیری به جلوی مغز مهاجرت می‌کنند. GnRH تولید هورمون‌های متعددی که تکوین جنسی را قبل از تولد و حین بلوغ هدایت می‌کند کنترل می‌کند.

علائم بالینی سندرم کالمن

مردان مبتلا به هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک اغلب آلت تناسلی کوچک (micropenis) و بیضه‌های نزول‌نیافته (cryptorchidism) دارند. در زمان بلوغ، بیشتر افراد بیمار صفات ثانویه‌ی جنسی را مانند رشد موهای صورت و بم‌ شدن صدا در مردان، شروع دوره‌های قاعدگی و رشد پستان در زنان و جهش رشدی در زنان و مردان را نشان نمی‌دهند. بدون درمان، بیشتر مردان و زنان بیمار قادر به بچه‌دار شدن نخواهند بود.

در سندرم کالمن حس بویایی یا کاهش یافته (hyposmia) یا به‌طور کل از بین می‌رود (anosmia). این ویژگی سندرم کالمن را از سایر انواع هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک متمایز می‌کند. بیشتر افراد مبتلا به سندرم کالمن از فقدان حس بویایی خود آگاهی نداشته و معمولاً از طریق آزمایش از نقص بویایی خود مطلع می‌شوند.

سندرم کالمن دارای نشانه‌ها و علائم متنوعی مانند نارسایی در تکوین یکی از کلیه‌ها (آژنزی یک‌طرفه‌ی کلیه)، ناهنجاری‌های استخوانی در انگشت‌های دست و پا، شکاف کام با یا بدون حفره‌ در سقف دهان (شکاف در سقف دهان)، حرکت‌های غیرعادی چشم، از دست دادن شنوایی و ناهنجاری در تکوین و رشد دندان نیز می‌باشد. برخی افراد بیمار دارای ویژگی به‌نام bimanual synkinesis هستند که در اثر آن حرکات یک دست به صورت آینه‌ای توسط دست دیگر انجام می‌شود. این ویژگی انجام کارهایی که نیاز به حرکت جداگانه‌ی دست‌ها داشته مانند نواختن موسیقی را دشوار می‌سازد.

شیوع سندرم کالمن

سندرم کالمن در مردان به‌نسبت زنان شیوع بیشتری دارد و به‌طور تقریبی یک نفر از هر 30000 مرد و یک نفر از هر 120000 نفر زن را مبتلا می‌کند.

نام‌های دیگر سندرم کالمن

anosmic hypogonadism
anosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
hypogonadism with anosmia
hypogonadotropic hypogonadism and anosmia
hypogonadotropic hypogonadism-anosmia syndrome
Kallman's syndrome

علت سندرم کالمن

جهش در بیش از 20 ژن با سندرم کالمن مرتبط است. شایع‌ترین جهش‌های مسبب بیماری عبارتند از:

ANOS1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xp22.31 می‌باشد.
CHD7: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 8q12.2 می‌باشد.
FGF8: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 10q24.32 می‌باشد.
FGFR1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 8p11.23 می‌باشد.
PROK2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p13 می‌باشد.
PROKR2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 20p12.3 می‌باشد.

در برخی موارد بیماری افراد دارای جهش در بیش از یک ژن هستند. به‌علاوه، محققین جهش در سایر ژن‌هایی که سهمی در بروز و علائم سندرم کالمن داشته را شناسایی کرده که احتمال اینکه به تنهایی باعث بیماری‌ شوند کم است.

مطالعات نشان می‌دهد که جهش در ژن‌های مرتبط با سندرم کالمن مهاجرت سلول‌های عصبی بویایی و سلول‌های عصبی تولید‌کننده‌ی GnRH در مغز در حال تکوین را مختل می‌کند. اگر سلول‌های عصبی بویایی تا لوب بویایی گسترش نیابد حس بویایی فرد مختل می‌شود. قرارگیری نادرست نورون‌های تولید‌کننده‌ی GnRH در مغز مانع تولید سایر هورمون‌های جنسی شده که با تکوین جنسی صحیح تداخل پیدا کرده و باعث بروز علائم هیپوگنادیسم هیپوگنادوتروپیک می‌شود.

اینکه چگونه جهش‌های ژنی باعث بروز سایر نشانه‌ها و علائم بیماری می‌شود نامشخص است. به‌علت متفاوت بودن ویژگی‌های این بیماری در افراد بیمار، احتمالاً سایر عوامل ژنتیکی و محیطی نیز در بروز بیماری نقش دارند. جهش‌ در ژن‌های شناخته‌شد‌ه‌ی بیماری حدود 30 درصد موارد سندرم کالمن را تشکیل می‌دهند. در مواردی که جهشی در ‌ژن‌های معلوم یافت نشده علت بیماری ناشناخته است. محققین به‌دنبال شناسایی سایر تغییرات ژنتیکی مسبب بیماری هستند.

نحوه‌ی توارث سندرم کالمن

زمانی که سندرم کالمن در اثر جهش‌های ژنی ANOS1 ایجاد می‌شود الگوی توارث آن وابسته به کروموزوم ایکس نهفته است. تاکنون زنی دارای دو ژن جهش‌یافته‌ی ANOS1 در مقالات پزشکی گزارش نشده است.

بیشتر اوقات، افراد بیمار دارای جهش ژنی ANOS1 جهش را از مادرشان به ارث می‌برند. سایر افراد بیمار دارای جهش‌های جدید در این ژن هستند.

زمانی که سندرم کالمن در اثر جهش در ژن‌های دیگر ایجاد می‌شود معمولاً با الگوی اتوزوم بارز به ارث می‌رسند. در برخی موارد فرد بیمار جهش را از پدر یا مادر بیمار به ارث برده و در مواردی نیز در اثر جهش‌های ژنی جدید و بدون داشتن سابقه‌ی خانوادگی، بیماری را نشان می‌دهند.

در تعدادی خانواده نیز سندرم کالمن با الگوی اتوزوم نهفته به ارث می‌رسد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص سندرم کالمن

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به سندرم کالمن را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

تصویربرداری MRI از هیپوتالاموس، غده‌ی هیپوفیز و بینی برای شناسایی ناهنجاری‌های آناتومیکی

آزمایش کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

آزمایش خون برای بررسی سطح هورمون‌های هیپوفیز

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی سندرم کالمن با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

ANOS1, CCDC141, CHD7, FGF8, FGFR1, GNRH1, GNRHR, KISS1, KISS1R, NR0B1, NSMF, PROK2, PROKR2, SEMA3A, SEMA3E, SOX10, STS, TAC3, TACR3

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.