سندرم لش‌ـ‌نیهان

علت سندرم لش‌ـ‌نیهان

جهش در ژن‌‌‌‌ زیر علت بروز سندرم لش‌ـ‌نیهان می‌باشد:

• HPRT1: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xq26.2-q26.3 می‌باشد.

این ژن دستورالعمل‌های لازم را برای تولید آنزیم هیپوگزانتین فسفوریبوزیل‌ترنسفراز 1 فراهم می‌کند که مسئول بازیافت پورین‌ها می‌باشد. بازهای آلی پورین، آدنین و گوانین را شامل شده که به‌عنوان واحدهای ساختمانی DNA و RNAبه‌کار می‌روند.

جهش‌های ژن HPRT1 که عامل بروز سندرم لش‌ـ‌نیهان شده باعث کمبود شدید و یا فقدان کامل آنزیم هیپوگزانتین فسفوریبوزیل‌ترنسفراز یک می‌شود. در زمان فقدان آنزیم، پورین‌های تجزیه‌شده بازیافت نشده و منجر به افزایش تولید غیرطبیعی اسید اوریک می‌گردد. بنا به‌دلایل ناشناخته، کمبود آنزیم منجر به کاهش سطح یک پیام‌رسان عصبی در مغز به نام دوپامین می‌گردد. دوپامین پیام‌هایی را به مغز منتقل کرده که در کنترل حرکات فیزیکی و رفتار عاطفی نقش دارند. بنابراین کمبود آن احتمالاً در بروز اختلال‌های حرکتی و سایر علائم بیماری نقش دارد. هر چند مشخص نیست که چگونه کمبود این آنزیم منجر به بروز اختلالات عصبی و رفتاری خاص سندرم لش‌ـ‌نیهان می‌شود. 

برخی افراد مبتلا به جهش‌های ژنی HPRT1 دارای مقادیر کم آنزیم هستند. گفته می‌شود که این افراد مبتلا به نوع دیگری از لش‌ـ‌نیهان هستند. نشانه‌ها و علائم این نوع از بیماری خفیف‌تر از سندرم لش‌ـ‌نیهان بوده و شامل آسیب رساندن به خود نمی‌شود.

نحوه‌ی توارث سندرم لش‌ـ‌نیهان

الگوی توارث بیماری سندرم لش‌ـ‌نیهان به‌صورت وابسته به کروموزوم ایکس نهفته است. در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس نهفته، ژن نهفته روی کروموزوم X قرار داشته و افراد مذکر با دریافت کروموزوم ایکس جهش‌یافته از مادر و دختران با دریافت دو کروموزوم ایکس دارای ژن معیوب از هر یک از والدین بیمار خواهند شد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

• غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است. 
• انداز‌ه‌گیری نسبت اوریک‌اسید به کراتینین: اندازه‌گیری غلظت اسید‌ اوریک و کراتینین ادرار روشی قابل اعتماد برای سنجش تولید بیش از حد اسید اوریک می‌باشد. 
• اندازه‌گیری میزان اورات دفعی ادرار طی 24 ساعت (به‌تنهایی روش تشخیصی محسوب نمی‌شود.)
• هایپراوریسمی (به‌تنهایی روش تشخیصی محسوب نمی‌شود.)
• اندازه‌گیری فعالیت آنزیمHPRT 
• تکثیر لنفوسیت T خون محیطی

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی سندرم لش‌ـ‌نیهان با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

HPRT1

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن¬ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن¬هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت سندرم لش‌ـ‌نیهان

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای بیماری سندرم لش‌ـ‌نیهان تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

• مصرف داروهایی مانند آلوپورینول طبق صلاح‌دید پزشک 
• سنگ کلیه را می‌توان با امواج شوک یا پرتوهای لیزر درمان کرد.
• درمان اختلالات عصبی توسط روش دارویی هنوز موفقیت چندانی نشان نداده است ولی اسپاسم و دیستونی با مصرف دارو تحت نظر پزشک بهبود می‌یابد. 
• تنها روش موفقیت‌آمیز برای کنترل رفتارهای خودآزاری اعمال محدودیت فیزیکی می‌باشد. به‌عنوان مثال کشیدن دندان‌ها یک گزینه می‌باشد.