; نقص آنزیمی N‌ـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز (N-acetylglutamate synthase deficiency) | آزمایشگاه مرکز مام

نقص آنزیمی N‌ـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز ناهنجاری‌‌ متابولیکی ارثی بوده که باعث تجمع مقادیر زیاد آمونیاک در خون می‌شود. این ناهنجاری به گروهی از بیماری‌های ژنتیکی به‌نام ناهنجاری‌های چرخه‌ی اوره تعلق داشته و در اثر اختلال در چرخه‌ی اوره ایجاد می‌شود. 

آنزیم N-استیل گلوتامات سنتاز در واکنش‌های چرخه‌ی اوره نقش دارد. این آنزیم ساخته شدن ترکیبی به نام N‌ـ‌استیل گلوتامات را در میتوکندری کنترل می‌کند. N‌ـ‌استیل گلوتامات که از استیل‌ـ‌CoA و گلوتامات ساخته می‌شود، برای فعالیت آنزیم کرباموئیل فسفات سنتاز I ضروری است زیرا آنزیم کرباموئیل فسفات سنتاز I اولین واکنش چرخه‌ی اوره را کاتالیز می‌کند. 

این واکنش‌ها در سلول‌های کبدی انجام شده و نیتروژن اضافی را که در اثر مصرف پروتئین‌ها توسط بدن ایجاد شده تجزیه و تبدیل به اوره می‌کنند. اوره از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود. نقص این آنزیم باعث اختلال در چرخه‌ی اوره شده و نیتروژن اضافی به شکل آمونیاک (هیپرآمونمی) در بدن تجمع می‌یابد. آمونیاک در اثر تجزیه‌ی پروتئین‌های بدن تولید شده و در مقادیر زیاد سمی خواهد بود. مغز به‌ویژه به اثرات سطوح بالای آمونیاک حساس است.

چرخه‌ی اوره
چرخه‌ی اوره


علائم بالینی نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

علائم و نشانه‌های کمبود آنزیم Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز که اغلب در روزهای اول زندگی بروز می‌کند عبارتند از:

  • بی‌حالی نوزاد  
  • عدم تمایل به خوردن شیر
  • عدم توانایی در کنترل دمای بدن و دفعات تنفس 
  • تشنج یا حرکات غیرعادی بدن
  • احتمال به کما رفتن
  • ناتوانی ذهنی
  • اختلال در رشد و تکوین

در برخی از افراد مبتلا نیز علائم و نشانه‌های این بیماری بعد از گذشت چند سال نمایان می‌شود:

  • احساس ناخوشایند هنگام مصرف رژیم غذایی حاوی مقادیر زیاد پروتئین

بیماری یا تنش‌های دیگر نیز باعث بروز موارد زیر می‌شود:

  • استفراغ‌
  • فقدان هماهنگی 
  • سردرد
  • گیجی
  • تغییرات رفتاری
  • کما

تأخیر در شناسایی علائم و مدیریت بیماری خطر مرگ را به همراه خواهد داشت.

شیوع نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

بیماری نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز بسیار نادر بوده و تخمین زده می‌شود که کم‌تر از یک نفر از هر دو میلیون نفر در سرتاسر جهان به این بیماری مبتلا شوند. 

نام‌های دیگر نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

hyperammonemia, type III

N-acetylglutamate synthetase deficiency

NAGS deficiency

علت نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

جهش در ژن‌‌‌‌ زیر علت بروز نقص آنزیم Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز می‌باشد:

  • NAGS: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 17q21.31 می‌باشد.

ژن‌ NAGS دستورالعمل‌های لازم برای تولید آنزیم N-استیل گلوتامات سنتاز را فراهم می‌‌کند که در اولین مرحله‌ی چرخه‌ی اوره مشارکت دارد. کمبود یا فقدان این آنزیم باعث اختلال در چرخه‌ی اوره و عدم تجزیه‌ی کامل نیتروژن می‌شود. در نتیجه نیتروژن اضافی به‌شکل آمونیاک در خون تجمع یافته و باعث تخریب بافت‌های مغز و بروز مشکلات عصبی و سایر علائم بیماری می‌شود. 

نحوه‌ی توارث نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

الگوی توارث نقص آنزیم Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز به‌صورت اتوزومی نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

  • بررسی سطوح آمونیاک، گلوتامین و سیترولین
  • میزان فعالیت آنزیم N-استیل گلوتامات سنتاز در پلاسما
  • بررسی میزان سطح آمونیاک خون 
  • بررسی میزان سطح آمونیاک ادرار و PH خون با کمک تست ادرار و آنالیز اسیدهای آلی 
  • سنجش اوره‌ی خون به صورت BUN (تست عملکرد کلیه)
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

NAGS

پیشگیری و مدیریت نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای بیماری نقص آنزیمی Nـ‌استیل‌گلوتامات سنتاز تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

  • تزریق کارگلومیک‌اسید (آنالوگ N‌ـ‌استیل گلوتامات) طبق نظر پزشک
  • همودیالیز 
  • مصرف سدیم بنزوات، سدیم فنیل‌استات، سدیم فنیل‌بوتیرات طبق نظر پزشک
  • رژیم غذایی کم‌پروتئین به‌همراه مصرف آمینواسیدهای ضروری، آرژینین، سیترولین
  • ژن‌درمانی
  • پیوند کبد 
  • مصرف مکمل N‌ـ‌کربامیل‌گلوتامات 

منابع : ghr omim