نوروفیبروماتوز (NF) یک اختلال ژنتیکی نادر است كه با ضایعات پوستی متعدد و تومورهای سیستم عصبی محیطی و مركزی مشخص می شوند. برخی از افراد مبتلا به این اختلال، مشکلات عصبی به سختی تشخیص داده می شوند، در حالی که دیگران عمیقا تحت تأثیر قرار می گیرند. تاکنون شایع ترین شکل این بیماری، نوروفیبروماتوز تیپ 1 (%96) و به دنبال آن نوروفیبروماتوز تیپ 2 (%3) و یک فرم کمتر شناخته شده، به نام شووانوماتوز (schwannomatosis) است.

انواع نوروفیبروماتوز

نوروفیبروماتوز تیپ I (NF1)

NF1 بیماری است که در بدو تولد یا در اوایل کودکی خود را نشان می دهد. NF1 با لکه های متعدد قهوه ای روشن (café-au-lait) متمرکز در کشاله ران و زیر بغل و تومورهای خوش خیم در زیر پوست تشخیص داده می شود. بزرگ شدن و تغییر شکل استخوان ها و انحنای ستون فقرات (scoliosis) نیز ممکن است در بیماران مشاهده شود. گاهی اوقات، افراد مبتلا بهNF1  ممکن است تومورهایی در مغز، اعصاب جمجمه ای و یا در نخاع ایجاد کنند.

شیوع 

میزان بروز NF1 تقریباً 1 مورد در هر 3500 تولد است.

معیارهای تشخیصی / علائم NF1 

در صورتي كه بيماران حداقل دو مورد از علائم زير را نشان دهند، تشخيص باليني NF1 ممكن خواهد بود:

  •  تعداد شش عدد یا بیشتر از لکه های café-au-lait با اندازه حداقل 5 میلی متر (قبل از بلوغ) یا اندازه 15 میلی متر (بعد از بلوغ)
  • کک و مک در ناحیه زیر بغل (axillary) یا کشاله ران (inguinal)
  •  توده های غیر طبیعی رنگدانه در قسمت رنگی چشم (گره های لیش (Lisch nodules))
  •  برخی از ناهنجاری های رشد استخوان در سر (sphenoid wing dysplasia) یا خم شدن غیرطبیعی استخوان ها (آرتروز کاذب)
  •  دو یا چند نوروفیبروما از هر نوع یا یک نوروفیبروم پلکسی فرم
  •   پدر یا مادر، خواهر و برادر یا کودک مبتلا به NF1 تأیید شده

علائم NF1 

 معمولاً در دوران کودکی آغاز می شود و بسته به شرایط، اغلب در چهار سالگی یا کمتر می توان تشخیص قطعی داد. این اختلال در طول زندگی پیشرونده است. دامنه و شدت علائم NF1 در افراد مبتلا بسیار متفاوت است و میزان پیشرفت این اختلال قابل پیش بینی نیست. با این حال، اکثر بیماران (تقریباً 60٪) به عنوان یک فرم "خفیف" از این بیماری توصیف می شوند. اغلب اولین علامت NF1 ظهور چندین لکه قهوه ای روی پوست (café-au-lait) یا کک و مک در نواحی زیر بغل یا کشاله ران است که ممکن است از همان بدو تولد یا نوزادی بروز کند. گره های لیش نیز ممکن است در اوایل زندگی وجود داشته باشد، و به شدت بیانگر تشخیص NF1 هستند، زیرا در حدود 97٪ افراد مبتلا رخ می دهد.

چندین تومور غیر سرطانی (خوش خیم) (نوروفیبروما) در NF1 در امتداد پوشش اعصاب (غلاف) زیر پوست یا در نواحی عمیق تر بدن ایجاد می شود. نوروفیبروما ممکن است در هر عضوی از بدن ایجاد شود. گاهی اوقات، تومورها ممکن است در مغز، اعصاب خارج شده از مغز و یا نخاع ایجاد گردد. تعداد کل نوروفیبروما در یک بزرگسال ممکن است از چند تا صدها یا حتی هزاران باشد و تعداد این تومورها با افزایش سن افزایش می یابد. درد ممکن است از یک عصب محیطی آسیب دیده یا در نتیجه اثر توده ای منطقه ای بر ساختارهای مجاور ایجاد شود. در8% تا 15% افراد مبتلا، نوروفیبروما ممکن است سرطانی شوند که همراه با درد، تعریق شبانه است و نیاز به درمان فوری دارند.

حدود 15% افراد مبتلا به NF1  به تومورهای مغزی (gliomas) مبتلا شده و تقریباً همیشه در دوران کودکی بروز می یابند. این تومورها غالباً روی اعصاب چشم تشکیل می شوند (optic gliomas)، و ممکن است بر بینایی تأثیر گذاشته یا منجر به کوری گردد. علاوه بر این، انواع دیگری از تومورها ممکن است در بیماران مبتلا به NF1  ایجاد شوند، از جمله تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST). در زنان مبتلا به NF1 ، خطر ابتلا به سرطان سینه 5/3 برابر و خطر ابتلا به سرطان سینه قبل از سن 50 سالگی تا 5 برابر افزایش می یابد.

فشار خون بالا با فراوانی بیشتری در جمعیت NF1 نسبت به جمعیت عمومی دیده می شود.

رشد جنسی ممکن است در افراد مبتلا به NF1 به تأخیر بیفتد یا دچار بلوغ زودرس شوند. علاوه بر این، بیش از 50٪ از افراد مبتلا به NF1 دچار اختلالات یادگیری، مانند اختلال بیش فعالی با کمبود توجه (ADHD) هستند. سایر علائم شامل سردرد، بی حسی و/یا ضعف و تشنج است.


 در فرم موضعیNF1 ، معروف به نوروفیبروماتوز قطعه قطعه، ممکن است رنگدانه سازی غیرطبیعی و یا تومورها به یک ناحیه از بدن محدود شوند.

نام های دیگر NF1

  • Von Recklinghausen’s Disease
  • Von Recklinghausen’s Phakomatosis
  • Von Recklinghausen’s Neurofibromatosis
  • Neurofibroma, multiple
  • Neurofibromatosis-pheochromocytoma-duodenal carcinoid syndrome
  • Peripheral Neurofibromatosis

نوروفیبروماتوز تیپ II (NF2) 

NF2  ممکن است در دوران کودکی، نوجوانی یا اوایل بزرگسالی ظاهر شود. NF2 در درجه اول با تومورهای خوش خیم اعصاب که تکانه های صوتی و سیگنال های تعادل را از گوش داخلی به مغز منتقل می کنند، مشخص می شود. تومورها عمولاً اعصاب شنوایی چپ و راست ("دو طرفه یا Bilateral") را تحت تأثیر قرار می دهند. میزان شیوع این بیماری کمتر از تیپ می باشد.

معیارهای تشخیصی / علائم NF2

علائم و نشانه های نوروفیبروماتوز نوع 2 معمولاً در دوران بلوغ یا در اوایل بیست سالگی فرد ظاهر می شوند، اگرچه در هر سنی می تواند شروع شود. شایع ترین علائم اولیه شوانوم (Schwannoma) دهلیزی یا نوروم آکوستیک، زنگ زدن در گوش (وزوز گوش) و مشکلات در تعادل است. در بیشتر موارد، این تومورها در هر دو گوش تا سن 30 سالگی رخ می دهد. اگر تومورها در جای دیگری از سیستم عصبی ایجاد شوند، علائم و نشانه ها بسته به موقعیت آنها متفاوت است. عوارض رشد تومور می تواند شامل تغییر در بینایی، بی حسی یا ضعف در بازوها یا پاها و تجمع مایعات در مغز باشد. برخی از افراد مبتلا به نوروفیبروماتوز نوع 2 نیز دچار کدر شدن لنز (آب مروارید) در یک یا هر دو چشم می شوند که اغلب از کودکی شروع می شود.

شیوع

بروز NF2 تقریباً 1-9 نفر در هر 100000 نفر است.

نام های دیگر NF2

  • Bilateral Acoustic Neurofibromatosis
  • Vestibular Schwannoma Neurofibromatosis
  • Central Neurofibromatosis
  • familial acoustic neuromas
  • Schwannoma, acoustic, bilateral

شووانوماتوز Schwannomatosi

شووانوماتوز، نوعی اختلال است که با تومورهای غیرسرطانی (خوش خیم) متعدد به نام شوانوما (Schwannoma) شناخته می شود که نوعی تومور است که روی اعصاب رشد می کند. شوانوما وقتی رشد می کند که سلول های شوان، که سلولهای تخصصی هستند و به طور معمول یک لایه عایق در اطراف عصب تشکیل می دهند، به طور غیرقابل کنترلی رشد کرده و تومور ایجاد کنند. از آنجا که شووانوماتاها، تومور غالب در NF2 و شووانوماتوز است، می تواند همپوشانی قابل توجهی در تظاهرات بالینی این سندرم ها داشته باشد و به همین ترتیب شووانوماتوز اغلب به عنوان شکل سوم نوروفیبروماتوز طبقه بندی می شود. با این حال، از نظر ژنتیکی این دو از هم متمایز هستند. ارزیابی شیوع شووانوماتوز با توجه به شباهت های بالینی با NF2 و فقدان یک آزمایش ژنتیکی قابل اعتماد در همه موارد دشوار است، هرچند که حدس زده می شود میزان شیوع به اندازه NF2 باشد.

معیارهای تشخیصی / علائم Schwannomatosis

علائم و نشانه های شووانوماتوز معمولاً در اوایل بزرگسالی ظاهر می شوند. شایع ترین علامت درد طولانی مدت (مزمن) است که می تواند بر روی هر قسمت از بدن تأثیر بگذارد. در بعضی موارد، درد در مناطقی احساس می شود که هیچ تومور شناخته شده ای وجود ندارد. درد مرتبط با این وضعیت از خفیف تا شدید متغیر است و کنترل آن دشوار است. سایر علائم و نشانه هایی که می توانند با شووانوماتوز رخ دهند، به محل تومورها و اعصاب مبتلا بستگی دارد. این مشکلات شامل بی حسی، ضعف، گزگز و سردرد است. امید به زندگی افراد مبتلا به شوانوماتوز طبیعی است.

میزان شیوع

بروز تقریباً 1 مورد در هر 40000 نفر است.

نام های دیگرSchwannomatosis

  • multiple neurilemmomas
  • multiple Schwannoma
  • neurilemmomatosis
  • neurilemmomatosis, congenital cutaneous
  • neurinomatosis
  • neurofibromatosis type 3

علت بیماری NFI

جهش در ژن NF1 باعث نوروفیبروماتوز نوع 1 می شود. ژن NF1 دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام نوروفیبرومین ارائه می دهد. این پروتئین در بسیاری از سلول ها از جمله سلول های

عصبی و سلول های تخصصی که در اطراف عصب (اولیگودندروسیت ها و سلول های شوان) هستند، تولید می شود. نوروفیبرومین به عنوان سرکوب کننده تومور عمل می کند، به این معنی که سلول ها را از رشد و تقسیم خیلی سریع یا به روش غیر کنترل شده باز می دارد. جهش ها در ژن NF1 منجر به تولید نسخه ای غیرفعال از نوروفیبرومین می شود که نمی تواند رشد و تقسیم سلول را تنظیم کند. در نتیجه، تومورهایی مانند نوروفیبروما می توانند در امتداد اعصاب در سراسر بدن ایجاد شوند. مشخص نیست که چگونه جهش ها در ژن NF1 منجر به سایر ویژگی های نوروفیبروماتوز نوع 1 مانند لکه های café-au-lait و اختلالات یادگیری می شود.

الگوی توارث NFI

این بیماری با الگوی توارث اتوزوم غالب به ارث می رسد. افراد مبتلا به این بیماری با یک کپی جهش یافته از ژن NF1 در هر سلول متولد می شوند. در حدود نیمی از موارد، ژن تغییر یافته از والدین مبتلا به ارث می رسد. موارد باقی مانده ناشی از جهش های جدید در ژن NF1 است و در افرادی رخ می دهد که سابقه اختلال در خانواده خود را ندارند. برخلاف اکثر شرایط غالب اتوزومال، که در آن یک نسخه تغییر یافته از یک ژن در هر سلول برای ایجاد اختلال کافی است، دو نسخه از ژن NF1 باید دچار تغییر شود تا تومور ایجاد گردد. جهش در نسخه دوم ژن NF1 در طول زندگی فرد در سلول های تخصصی اطراف اعصاب رخ می دهد. تقریباً همه کسانی که با یک جهش NF1 متولد می شوند، جهش دوم در بسیاری از سلول ها ایجاد شده و تومورهای مشخصه نوروفیبروماتوز نوع 1 را ایجاد می کنند.

علت بیماری NF2

جهش در ژن NF2 باعث نوروفیبروماتوز نوع 2 می شود. ژن NF2 دستورالعمل هایی برای ساخت پروتئینی به نام مرلین (merlin) (که به آن شوانومین نیز گفته می شود) ارائه می دهد. این پروتئین در سیستم عصبی، به ویژه در سلول های شوان، که سلول های عصبی مغز و نخاع را احاطه و عایق بندی می کنند، تولید می شود. مرلین به عنوان سرکوب کننده تومور عمل می کند، به این معنی که سلول ها را از رشد و تقسیم خیلی سریع یا به روش غیر کنترل شده باز می دارد. اگرچه عملکرد دقیق آن ناشناخته است، اما این پروتئین در کنترل حرکت سلول، شکل سلول و ارتباط بین سلول ها نیز نقش دارد. جهش در ژن NF2 منجر به تولید نسخه غیرفعال پروتئین مرلین می شود که نمی تواند رشد و تقسیم سلول ها را تنظیم کند. تحقیقات نشان می دهد که از دست دادن مرلین، به سلول ها به ویژه سلولهای شوان اجازه می دهد تا به طور مکرر تکثیر شده و تومورهای مشخصه نوروفیبروماتوز نوع 2 را تشکیل دهند.

الگوی توارث NF2

این بیماری با الگوی توارث اتوزوم غالب به ارث می رسد.

علت بیماری Schwannomatosis

جهش در حداقل دو ژن SMARCB1 و LZTR1 می تواند باعث ایجاد شووانوماتوز شود. تصور می شود که پروتئین های تولید شده از هر دو ژن نقش سرکوب کننده تومور را دارند، که به طور معمول سلول ها را از رشد و تقسیم خیلی سریع یا به روش غیر کنترل شده باز می دارند. جهش در هر یک از این ژن ها ممکن است به سلول ها کمک کند بدون کنترل یا ترتیب تشکیل تومور رشد کرده و تقسیم شوند. به نظر می رسد جهش در ژن SMARCB1 یا LZTR1 به تنهایی برای تحریک رشد شوانوم کافی نیست. تغییرات ژنتیکی اضافی (جهش های سوماتیک) که در طول زندگی فرد ایجاد می شود و فقط در سلول های خاصی وجود دارند نیز ممکن است برای تشکیل شوانوم مورد نیاز باشد. متداول ترین جهش های سوماتیک در شووانوما جهش در ژن NF2 و از بین رفتن کروموزوم 22 (که همان کروموزومی است که ژن هایSMARCB1، LZTR1 و NF2 بر روی آن یافت می شود) است. بعضی از افراد مبتلا به شووانوماتوز جهش مشخصی در ژن SMARCB1 یا LZTR1 ندارند. در این موارد، علت اختلال مشخص نیست.

الگوی توارث Schwannomatosis

این بیماری در 25% موارد با الگوی توارث اتوزوم غالب به ارث می رسد.

تشخیص NF1

تشخیص NF1 معمولاً در دهه اول زندگی بر اساس علائم مشاهده شده صورت می گیرد. برای تشخیص افرادی که احتمال ابتلا به NF1 برای آنها وجود دارد، آزمایشات متعددی در دسترس است. برخی از علائم و نشانه های پوستی (به عنوان مثال، لکه های cafe-au-lait) همیشه به راحتی قابل مشاهده نیستند و برای شناسایی آنها ممکن است به استفاده از نور ماورا بنفش نیاز باشد. آزمایش ژنتیکی مولکولی برای جهش در ژن NF1 برای تشخیص قبل از ایجاد علائم در بسیاری از موارد قابل استفاده است. به علاوه از توالی یابی کل اگزوم (WES) نیز می توان برای شناسایی جهش ها استفاده نمود.

درمان NF1

افراد مبتلا به NF1 بسته به اندازه و محل قرارگیری تومورها، ممکن است تحت عمل جراحی قرار گیرند تا تومورهای دردسرساز را حذف کنند. درمان با لیزر یا الکتروکاتری (electrocautery) گزینه ای مناسب برای نوروفیبروماهای پوستی کوچکتر است. پرتودرمانی، شیمی درمانی یا هر دو روش، ممکن است توسط برخی از پزشکان برای درمان تومورهای مرتبط با NF1 استفاده شود، اگرچه نقش آنها کمتر مشخص شده است و به نوع و محل تومور بستگی دارد. فیزیوتراپی ممکن است برای برخی از بیماران مفید باشد. انواع دستگاه های ارتوپدی ممکن است در برخی موارد به بهبود تحرک کمک کند.
اولین درمان برای NF1 در آوریل 2020 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان کودکان 2 سال به بالا تأیید شد. Koselugo (selumetinib) یک مهار کننده کیناز است، به این معنی که با مسدود کردن آنزیم اصلی عملکرد خود را نشان می دهد، که منجر به جلوگیری از رشد سلول های توموری می شود.
نظارت منظم برای کنترل بیماری مهم است. معاینات سالانه فیزیکی، علاوه بر غربالگری فشار خون و معاینات مکرر چشم برای همه بیماران توصیه می شود. بیماران در دوران کودکی باید سالانه معاینه چشم و همچنین ارزیابی منظم رشد را انجام دهند. ممکن است تصویربرداری پیشرفته MRI) ،  PET یا (PET / CT برای کنترل تومورهای داخلی بسته به محل و علائم توصیه گردد.
در صورت داشتن ناهنجاری در سیستم عصبی مرکزی، سیستم اسکلتی، سیستم قلبی عروقی یا چشم، بیماران باید با یک متخصص مناسب مشورت کنند. مشاوره ژنتیک برای افراد مبتلا به NF1 و خانواده های آنها توصیه می شود.

تشخیص NF2

تشخیص NF2 با ارزیابی بالینی دقیق و آزمایش تخصصی تأیید می شود (به عنوان مثال، سی تی اسکن، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) ، پنوموآنسفالوگرام یا آرتریوگرام امروزه به ندرت مورد استفاده قرار می گیرد). آزمایش ژنتیکی مولکولی برای جهش در ژن NF2 برای بیشتر افراد مبتلا که سابقه خانوادگی مثبتی دارند در دسترس است. برای این بیماری نیز می توان از تست توالی یابی کل اگزوم (WES) برای شناسایی جهش های عامل بیماری استفاده کرد.

درمان NF2

درمان نوروماهای دهلیزی (acoustic) مرتبط با NF2 با کمک برداشتن تومورها از طریق جراحی امکانپذیر می باشد. روش جراحی براساس اندازه و محل دقیق تومورها، انجام می شود. پرتو درمانی ممکن است برای برخی از افراد مبتلا به این اختلال در نظر گرفته شود، به ویژه کسانی که کاندید جراحی نیستند. bevacizumab (مهارکنندهVEGF ) ممکن است برای درمان شوانومای در حال رشد سریع در نظر گرفته شود اما بسیار گران است. ممکن است در برخی موارد لازم شود استفاده از MRI  از حدود 10 تا 12 سالگی شروع شود و علاوه بر ارزیابی منظم شنوایی، حداقل تا دهه چهارم زندگی ادامه یابد. تشخیص زودهنگام و درمان بهتر به بهبود بقای افراد مبتلا کمک می کند. مشاوره ژنتیک برای افراد مبتلا به NF2  و اعضای خانواده آنها توصیه می شود.

تشخیص شووانوماتوز (Schwannomatosis)

شخيص شووانوماتوز اغلب براساس وجود علائم و نشانه هاي مشخص است، به ويژه اگر افراد ديگري در خانواده نيز مبتلا به اين بيماري باشند. سپس می توان آزمایش های اضافی را برای تشخیص دقیق و رد سایر شرایط با ویژگی های مشابه (یعنی نوروفیبروماتوز تیپ 2) انجام داد. این ممکن است شامل موارد زیر باشد:
آسیب شناسی جهت تائید اینکه کدام توده در حال رشد است، شووانوم است
مطالعات تصویربرداری، مانند MRI جهت مشخص نمودن دو طرفه یا یک طرفه بودن تومورها
آزمایش ژنتیکی برای تغییر (جهش) در ژن های SMARCB1 یاLZTR1

آزمایشات ژنتیک مولکولی:

آنالیز توالی اگزونهای انتخاب شده (Sequence analysis of select exon)
 آنالیز حذف/تکثیر (Deletion/duplication analysis)
آنالیز توالی کل ناحیه کدگذار (Sequence analysis of the entire coding region)

درمان شووانوماتوز

درمان شووانوماتوز براساس علائم و نشانه های موجود در هر فرد است. به عنوان مثال، درد یکی از رایج ترین علائم این بیماری است. درمان با داروهایی مانند Gabapentin یا Pergabalin و استفاده از مواد مسکن با اثر گذاری کوتاه مدت و یا ضد التهاب های غیراستروئیدی برای درد می تواند برای بسیاری از بیماران موثر باشد. اگر درد با روش های دیگر قابل کنترل نباشد یا اگر شوانوماها علائم دیگری ایجاد کنند، می توان آنها را با جراحی برطرف کرد. با این حال این درمان اغلب به عنوان آخرین راهکار استفاده می شود زیرا جراحی ممکن است بیماران را در معرض خطر مشکلات عصبی بیشتر، قرار دهد.