هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک 

علت هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

جهش در ژن‌های‌‌‌ زیر علت بروز آنسفالوپاتی گلایسین می‌باشد:

• AMT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p21.31 می‌باشد.
• GLDC: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9p24.1 می‌باشد.
• GCSH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16q23.2 می‌باشد.

ژن‌های GLDC و AMT دستورالعمل‌های لازم برای تولید پروتئین‌هایی را فراهم می‌‌کنند که به‌عنوان جزئی از کمپلکس آنزیمی فعالیت می‌کنند. کمپلکس آنزیمی کلیواژ گلایسین مسئول تجزیه گلایسین به قطعات کوچک‌تر می‌باشد. جهش در هر کدام از ژن‌ها مانع تجزیه‌ی صحیح گلایسین و تجمع آن می‌شود. آنزیم شکننده‌ی گلایسین از چهار پروتئین P, H, T و L تشکیل شده که هر کدام توسط ژن‌های مخصوص خود کد می‌شوند.

حدود 80 درصد موارد هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک به‌دلیل جهش در ژن GLDC (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-P) و حدود 10 تا 15 درصد موارد به‌دلیل جهش در ژن AMT (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-T) رخ می‌دهد. مواردی از بیماری نیز به‌دلیل جهش در ژن GCSH (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-H) ایجاد می‌شوند. در موارد کمی از بیماران،‌ علت بیماری مشخص نیست.

ژن GCSH دستورالعمل ساخت آنزیم آمینومتیل ترانسفراز، یا GCSH، یا پروتئین H را فراهم می کند. انتقال گروه متیل آمینواسید گلایسین از پروتئین P (یا GLDC) به پروتئین T  (یا GCST) توسط آمینومتیل ترانسفراز یا همان پروتئین H صورت می‌گیرد.

نحوه‌ی توارث هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

الگوی توارث بیماری آنسفالوپاتی به‌صورت اتوزومی نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

اندازه‌گیری گلایسین و آلانین در مایع آمنیون و اثبات افزایش نسبت گلایسین به آلانین نیز در صورت صلاحدید انجام می‌شود.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

• بررسی غلظت گلایسین در مایع مغزی‌نخاعی و پلاسما و اندازه‌گیری نسبت این دو مقدار
• اندازه‌گیری گلایسین و آلانین در خون به روش HPLC 
• غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

انجام MRI برای این بیماران مفید خواهد بود.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی آنسفالوپاتی گلایسین با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

AMT, GLDC, GCSH

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان مشخصی برای بیماری هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک وخیم که آنزیم به طور کامل فعالیت خود را از دست داده است، تا به امروز وجود ندارد. اما در نوع خفیف که آنزیم اندک فعالیتی دارد، اگر بیماری در سریع‌ترین زمان ممکن تشخیص داده شود، علائم عصبی بهبود می‌یابد. 

موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری آنسفالوپاتی گلایسین پیشنهاد می‌شود: 

• رعایت رژیم غذایی فاقد مقادیر زیاد گلایسین
• مصرف سدیم بنزوات برای کاهش سطح گلایسین سرم 
• مصرف آنتاگونیست‌های گیرنده‌ی NMDA مانند دکسترومتورفان، کتامین و فلبامات برای کنترل تشنج