; هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک (Nonketotic hyperglycinemia) | آزمایشگاه مرکز مام

هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک 

هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک یا آنسفالوپاتی گلایسین ناهنجاری‌‌ متابولیکی ارثی است که با مقادیر بیش از حد گلایسین شناخته می‌شود. گلایسین یکی از آمینواسیدهای غیرضروری در بدن بوده و به‌عنوان انتقال‌دهنده‌ی عصبی ایفای نقش می‌کند. آنسفالوپاتی گلایسین در اثر کمبود کمپلکس بزرگ آنزیمی تجزیه‌کننده‌ی گلایسین (Glycine cleavage enzyme) و تجمع بیش از حد گلایسین در بافت‌ها و اندام‌های بدن به‌ویژه مغز ایجاد می‌شود. آسیب‌های ایجادشده در اثر تجمع مقادیر مضر گلایسین در مغز و نخاع علت ناتوانی‌های ذهنی، تشنج و مشکلات تنفسی خواهد بود.

علائم بالینی هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

شدیدترین نوع آنسفالوپاتی گلایسین یعنی نوع کلاسیک در مدت کوتاهی بعد از تولد بروز می‌کند. علائم و نشانه‌های بیماری هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک نوع کلاسیک عبارتند از:

  • کاهش تدریجی انرژی (بی‌‌حالی)
  • اختلال در شیرخوردن
  • تونوس عضلانی ضعیف (هیپوتونی)
  • حرکات تند و سریع غیرطبیعی
  • مشکلات تنفسی وخیم
علائم هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک
علائم هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک (بی‌حالی و ضعف عضلانی)


اکثر کودکان نجات‌یافته از این علائم و نشانه‌ها دچار ناتوانی‌های شدید ذهنی و تشنج شده که به‌سختی درمان خواهد شد. بنابه ‌دلایل نامعلوم، احتمال زنده ماندن پسران مبتلا به آنسفالوپاتی گلایسین کلاسیک بیشتر بوده و اختلال‌های تکوینی حاد در آن‌ها به نسبت دختران مبتلا کم‌تر است. 

محققان چندین نوع دیگر از هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک با علائم و نشانه‌های متغیر را شناسایی کرده‌اند. شایع‌ترین این انواع غیرمعمول، نوع کودکانه (infantile) نام دارد. علائم و نشانه‌های بیماری آنسفالوپاتی گلایسین نوع کودکانه عبارتند از:

رشد طبیعی تا 6 ماهگی، بعد از 6 ماهگی:

  • تأخیر در رشد 
  • شروع تشنج

در سنین بالاتر:

  • ناتوانی ذهنی 
  • حرکات غیرطبیعی 
  • مشکلات رفتاری 

انواع غیرمعمول دیگر هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک در کودکی یا نوجوانی رخ داده و در درجه‌ی اول دستگاه عصبی را تحت تأثیر قرار می‌دهند. 

در موارد نادری، با گذشت زمان تظاهرات بالینی آنسفالوپاتی گلایسین کلاسیک بهبود می‌یابد. این موارد به‌عنوان  آنسفالوپاتی گلایسین گذرا طبقه‌بندی می‌شوند. در این شکل بیماری، در زمان تولد سطح گلایسین بالا بوده و با گذشت زمان، به سطح طبیعی یا حداقل نزدیک به مقادیر طبیعی می‌رسد. بیشتر افراد دارای سطوح بالای موقت گلایسین طبیعی رشد کرده و مشکلات پزشکی کوتاه‌مدتی را تجربه می‌کنند. البته در برخی افراد ناتوانی ذهنی و تشنج حتی بعد از پایین آمدن سطح گلایسین نیز رخ می‌دهد.

شیوع هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

شیوع دقیق بیماری آنسفالوپاتی گلایسین مشخص نیست. فراوانی این بیماری تنها در نقاط خاصی از دنیا بررسی شده است. و آمارگیری به عمل آمده است. شیوع بیماری هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک در فنلاند یک تولد در هر 55 هزار و در بریتیش کلمبیای کانادا یک نفر از هر 63 هزار تولد است.

نام‌های دیگر هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

Hyperglycinemia, Nonketotic

NKH

non-ketotic hyperglycinemia

Nonketotic Hyperglycinemia

علت هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

جهش در ژن‌های‌‌‌ زیر علت بروز آنسفالوپاتی گلایسین می‌باشد:

  • AMT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p21.31 می‌باشد.
  • GLDC: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9p24.1 می‌باشد.
  • GCSH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16q23.2 می‌باشد.

ژن‌های GLDC و AMT دستورالعمل‌های لازم برای تولید پروتئین‌هایی را فراهم می‌‌کنند که به‌عنوان جزئی از کمپلکس آنزیمی فعالیت می‌کنند. کمپلکس آنزیمی کلیواژ گلایسین مسئول تجزیه گلایسین به قطعات کوچک‌تر می‌باشد. جهش در هر کدام از ژن‌ها مانع تجزیه‌ی صحیح گلایسین و تجمع آن می‌شود. آنزیم شکننده‌ی گلایسین از چهار پروتئین P, H, T و L تشکیل شده که هر کدام توسط ژن‌های مخصوص خود کد می‌شوند.

حدود 80 درصد موارد هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک به‌دلیل جهش در ژن GLDC (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-P) و حدود 10 تا 15 درصد موارد به‌دلیل جهش در ژن AMT (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-T) رخ می‌دهد. مواردی از بیماری نیز به‌دلیل جهش در ژن GCSH (کدکننده‌ی جزء پروتئینی GCS-H) ایجاد می‌شوند. در موارد کمی از بیماران،‌ علت بیماری مشخص نیست.

ژن GCSH دستورالعمل ساخت آنزیم آمینومتیل ترانسفراز، یا GCSH، یا پروتئین H را فراهم می کند. انتقال گروه متیل آمینواسید گلایسین از پروتئین P (یا GLDC) به پروتئین T  (یا GCST) توسط آمینومتیل ترانسفراز یا همان پروتئین H صورت می‌گیرد.

نحوه‌ی توارث هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

الگوی توارث بیماری آنسفالوپاتی به‌صورت اتوزومی نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع می‌شوند و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

اندازه‌گیری گلایسین و آلانین در مایع آمنیون و اثبات افزایش نسبت گلایسین به آلانین نیز در صورت صلاحدید انجام می‌شود.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

  • بررسی غلظت گلایسین در مایع مغزی‌نخاعی و پلاسما و اندازه‌گیری نسبت این دو مقدار
  • اندازه‌گیری گلایسین و آلانین در خون به روش HPLC 
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

انجام MRI برای این بیماران مفید خواهد بود.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی آنسفالوپاتی گلایسین با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

AMT, GLDC, GCSH

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان مشخصی برای بیماری هایپرگلایسینمی غیرکتوتیک وخیم که آنزیم به طور کامل فعالیت خود را از دست داده است، تا به امروز وجود ندارد. اما در نوع خفیف که آنزیم اندک فعالیتی دارد، اگر بیماری در سریع‌ترین زمان ممکن تشخیص داده شود، علائم عصبی بهبود می‌یابد. 

موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری آنسفالوپاتی گلایسین پیشنهاد می‌شود: 

  • رعایت رژیم غذایی فاقد مقادیر زیاد گلایسین
  • مصرف سدیم بنزوات برای کاهش سطح گلایسین سرم 
  • مصرف آنتاگونیست‌های گیرنده‌ی NMDA مانند دکسترومتورفان، کتامین و فلبامات برای کنترل تشنج 

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : medlineplus omim ncbi