; فنیل‌کتونوری (Phenylketonuria) | آزمایشگاه مرکز مام

فنیل‌کتونوری

فنیل‌کتونوری (PKU) یک ناهنجاری متابولیکی ارثی نادر بوده که در اثر اختلال در متابولیسم آمینواسید فنیل‌آلانین (Phe) ایجاد و موجب افزایش سطح فنیل‌آلانین در خون می‌گردد. فنیل‌آلانین اسیدآمینه‌ی ضروری بدن بوده و در تمام پروتئین‌ها و تعدادی از شیرین‌کننده‌های مصنوعی یافت می‌شود. این آمینواسید در صورتی که برای ساخت پروتئین‌های مورد نیاز بدن مورد استفاده قرار نگیرد، تحت تاثیر آنزیم کبدی به نام فنیل‌آلانین ‌هیدروکسیلاز (PAH) به اسیدآمینه‌ی تیروزین تبدیل می‌شود.

مسیر متابولیسم فنیل‌آلانین
مسیر متابولیسم فنیل‌آلانین


فنیل‌کتونوری کلاسیک (Classical PKU) و نوع خفیف‌تر (Variant PKU) آن در اثر جهش در ژن سازنده‌ی آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. در فنیل‌کتونوری کلاسیک آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز هیچ فعالیتی نداشته و علائم بیماری بسیار شدید خواهد بود. فعالیت آنزیم در انواع ملایم‌تر بیماری یعنی فنیل‌کتونوری خفیف و هیپرفنیل‌آلانینمی غیرفنیل‌کتونوری (Non-PKU hyperphenylalaninemia) به میزان کمی حفظ شده و انواع خفیف‌تر بیماری ایجاد می‌شود.

علائم بالینی فنیل‌کتونوری

علائم و نشانه‌های ابتلا به فنیل‌کتونوری از خفیف تا حاد متغیر است. نوزادان مبتلا به فنیل‌کتونوری تا چند ماهه‌ی اول زندگی طبیعی به نظر رسیده ولی در صورت درمان نشدن، علائم زیر را نشان می‌دهند:

  • ناتوانی ذهنی مادام‌العمر
  • تشنج
  • تأخیر در تکوین 
  • مشکلات رفتاری، اجتماعی، احساسی
  • اختلال‌های روانی
  • بوی کپک‌زدگی یا شبیه موش در ادرار، پوست و تنفس
  • مشکلات پوستی مانند اگزما
  • پوست و موی روشن‌تر نسبت به سایر اعضای سالم خانواده
فنیل‌کتونوری
علائم فنیل‌کتونوری مانند اگزما، پوست و موی روشن


انواع خفیف‌تر این بیماری که گاهی به آن‌ها فنیل‌کتونوری متغیر یا هیپرفنیل‌آلانینمیا غیر فنیل‌کتونوری می‌گویند آسیب مغزی خفیف‌تری را تجربه می‌کنند. 

نوزادان زنان باردار مبتلا به فنیل‌کتونوری و سطوح کنترل‌نشده‌ی فنیل‌آلانین به‌دلیل تماس با مقادیر زیاد فنیل‌آلانین، بیشتر در معرض آسیب‌های زیر قرار می‌گیرند: 

  • ناتوانی‌های ذهنی حاد
  • وزن کم هنگام تولد
  • رشد آهسته‌تر نسبت به سایر کودکان 
  • مشکلات قلبی
  • مشکلات رفتاری
  • کوچک بودن غیرطبیعی اندازه‌ی سر (میکروسفالی)
میکروسفالی
میکروسفالی

زنان باردار مبتلا به فنیل‌کتونوری و سطوح کنترل‌نشده‌ی فنیل‌آلانین نیز بیشتر در معرض سقط مکرر هستند.

شیوع فنیل‌کتونوری

بروز فنیل‌کتونوری بین نواحی و نژادهای مختلف جهان متفاوت است. به‌طور تقریبی در آمریکا از هر 10 یا 15 هزار نوزاد، یک مورد مبتلا به بیماری فنیل‌کتونوری می‌باشد. 

نام‌های دیگر فنیل‌کتونوری

deficiency disease, phenylalanine hydroxylase

Folling disease

Folling's disease

PAH deficiency

Phenylalanine Hydroxylase Deficiency

phenylalanine hydroxylase deficiency

phenylalanine hydroxylase deficiency disease

PKU

علت فنیل‌کتونوری

جهش در ژن‌ زیر علت بروز فنیل‌کتونوری نوع کلاسیک می‌باشد:

PAH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن  12q23.2است.

این ژن‌ دستورالعمل‌های لازم برای ساخت آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز را فراهم می‌کنند. جهش در این ژ‌ن‌ها باعث کاهش یا فقدان عملکرد آنزیم می‌شود. اختلال در عملکرد آنزیم فنیل‌آلانین هیدروکسیلاز باعث تجمع فنیل‌آلانین می‌گردد. در این شرایط فنیل‌آلانین در مسیر کاتابولیسم به فنیل‌کتون‌هایی نظیر اسید فنیل پیرووات، اسید فنیل استات و اسید فنیل آلفا هیدروکسی تبدیل شده که این مواد سمی هستند. فنیل پیرووات و فنیل استات نیز به فنیل لاکتات احیاء شده و از طریق ادرار دفع می‌شوند. به‌علت وجود فنیل استات در ادرار افراد مبتلا به فنیل‌کتونوری، ادرار آن‌ها بوی موش می‌دهد.

جهش در ژن‌های دیگر نیز ممکن است وخامت بیماری را تحت تأثیر قرار دهد ولی درباره‌ی چنین عوامل ژنتیکی فعلاً اطلاعات زیادی در دست نیست.

نحوه‌ی توارث فنیل‌کتونوری

الگوی توارث بیماری فنیل‌کتونوری به‌صورت اتوزوم نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی 

  • اندازه‌گیری سطوح آمینواسیدهای خون (HPLC) 
  • اندازه‌گیری سطوح آمینواسیدهای ادرار
  • اندازه‌گیری سطوح اسیدهای آلی در ادرار
  • اندازه‌گیری پترین ادرار
  • بررسی DHPR گلبول‌های قرمز خون برای شناسایی نقص‌های پترین
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است. 

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی بیماری فنیل‌کتونوری کلاسیک با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌ مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

PAH

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت فنیل‌کتونوری

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند. 

درمان قطعی برای بیماری فنیل‌کتونوری تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

  • اید‌ه‌آل‌ترین زمان برای درمان نوزادان مبتلا به فنیل‌کتونوری قبل از سن دو هفتگی می‌باشد. در شروع درمان بايد آزمايش فنیل‌آلانین هر هفته به روش HPLC تا رسيدن به سطح طبیعی انجام شود. هنگامي كه سطح  فنیل‌آلانین به حد طبيعي رسيد، هر ماه تا پايان سه سالگي بايد آزمايشات كنترل سطح فنیل‌آلانین، بررسي باليني و تنظيم رژيم غذايي بيمار با مشاوره‌ی متخصص تغذيه صورت گيرد. از سه تا 18 سالگي آزمايش‌های كنترل درمان هر سه ماه صورت می‌گيرد. درمان باید تا آخر عمر بیمار ادامه یابد.
  • جلوگیری از عوارض بیماری فنیل‌کتونوری با رعایت رژیم غذایی کم‌پروتئین (به‌ویژه محدود کردن فنیل‌آلانین)، مصرف مکمل‌های تیروزین و ویتامین‌ و سایر مواد غذایی لازم برای رشد طبیعی حاصل می‌شود. 
  • افراد مبتلا به این بیماری از مصرف آسپارتام (قند مصنوعی موجود در برخی نوشابه‌های رژیمی) باید بپرهیزند زیرا آسپارتام سبب افزایش فنیل‌آلانین جریان خون می‌شود.
  • یک روش برای درمان افراد مبتلا به فنیل‌کتونوری استفاده از یک آنزیم گیاهی به نام فنیل‌آلانین آمونیالیاز می‌باشد. این آنزیم پایدار باعث متابولیزه شدن فنیل‌آلانین موجود در رژیم غذایی افراد مبتلا می‌گردد. 
  • به صورت تئوری، مکمل‌های غذایی حاوی آمینواسیدهای خنثی بزرگ (LNAA)  همراه با رژیم غذایی فاقد فنیل‌آلانین به‌عنوان مهارکننده‌های انتقال این اسیدآمینه از سد خونی‌ـ‌مغزی به‌کار رفته و باعث کاهش سطح فنیل‌آلانین  مغز می‌شود. مکمل‌های LNAA در جذب روده‌ای با فنیل‌آلانین در رقابت هستند. البته دلایل کافی برای مؤثر بودن LNAAها در کاهش سطح فنیل‌آلانین وجود ندارد.
  • گرسنگی‌های طولانی‌مدت مانند روزه‌داری، سبب افزایش کاتابولیسم پروتئین‌ها و افزایش سطح فنیل‌آلانین می‌شود که برای این بیماران مناسب نیست. 

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr omim