رتینیت پیگمنتوزا (Retinitis pigmentosa)

رتینیت پیگمنتوزا (RP) یا التهاب رنگدانه‌ای شبکیه گروهی از ناهنجاری‌های‌ ارثی بوده که باعث از دست دادن تدریجی بینایی می‌شوند. این ناهنجاری‌ها شبکیه‌ی چشم که لایه‌ی بافت حساس به نور است را هدف قرار می‌دهند. در افراد مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا از دست دادن بینایی هم‌زمان با تخریب تدریجی سلول‌های حساس به نور شبکیه اتفاق می‌افتد.

نشانه‌ها و علائم رتینیت پیگمنتوزا اغلب محدود به از دست دادن بینایی است. زمانی که بیماری به‌تنهایی ظاهر شود عنوان غیرسندرمی برای آن به‌کار می‌رود. محققین چندین نوع اصلی رتینیت پیگمنتوزا غیرسندرمی را شناسایی کرده که معمولاً از طریق الگوی به ارث رسیدنشان متمایز می‌شوند.

به‌ندرت، التهاب رنگدانه‌ای شبکیه به‌عنوان بخشی از سندرم‌هایی که سایر عضوها و بافت‌های بدن را تحت تأثیر قرار می‌دهند، ظاهر می‌شود. این نوع بیماری‌ها با عبارت سندرم شناخته می‌شوند. شایع‌ترین شکل سندرمی رتینیت پیگمنتوزا، سندرم آشر بوده که با از دست دادن بینایی به‌همراه از دست دادن شنوایی در مراحل اولیه‌ی زندگی شناسایی می‌شود. رتینیت پیگمنتوزا همچنین از مشخصه‌های سایر سندرم‌های ژنتیکی شامل سندرم باردت‌ـ‌بیدل (Bardet-Biedl syndrome)، بیماری رفسام (Refsum disease) و نوروپاتی، آتاکسی و رتینیت پیگمنتوزا (NARP) می‌باشد.

علائم بالینی رتینیت پیگمنتوزا

اولین علامت رتینیت پیگمنتوزا معمولاً از دست دادن دید در شب بوده که در دوران کودکی ظاهر می‌شود. اختلال در دید در شب می‌تواند مسیریابی در نور کم را دشوار سازد.
بعدها بیماری باعث ایجاد نقاط کور در دید جانبی (محیطی) می‌شود. به‌مرور زمان این نقاط کور به هم پیوسته و دید تونلی ایجاد می‌کنند.

این بیماری با گذشت سال‌ها یا دهه‌ها پیشرفت کرده و دید مرکزی را تحت تأثیر قرار می‌دهد. دید مرکزی برای انجام کارهای ظریف مانند خواندن، رانندگی و تشخیص چهره مورد نیاز است.

در بزرگسالی بسیاری از افراد مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا کاملاً بینایی خود را از دست می‌دهند.

شیوع رتینیت پیگمنتوزا

رتینیت پیگمنتوزا یکی از شایع‌ترین بیماری‌های وراثتی شبکیه (رتینوپاتی‌ها) است. این بیماری به‌طور تقریبی یک نفر از هر 3500 تا 4000 نفر را در ایالات متحده و اروپا را درگیر می‌کند.

نام‌های دیگر رتینیت پیگمنتوزا

pigmentary retinopathy
rod-cone dystrophy
RP
tapetoretinal degeneration

علت رتینیت پیگمنتوزا

جهش در بیش از 60 ژن علت بروز رتینیت پیگمنتوزا غیرسندرمی است. جهش‌ در ژن‌های زیر از علل شایع بروز بیماری می‌باشد:

RHO: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3q22.1 می‌باشد.
USH2A: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1q41 می‌باشد.
RPGR: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xp11.4 می‌باشد.
RP2: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن Xp11.3 می‌باشد.

در این بین، بیش از ۲۰ ژن با نوع اتوزوم بارز ناهنجاری مرتبط است. جهش‌های ژنی RHO شایع‌ترین علت بروز انواع اتوزومی بارز این بیماری بوده و حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد همه‌ی موارد بیماری را شامل می‌شود. حداقل ۳۵ ژن برای نوع اتوزوم نهفته‌ی این بیماری گزارش شده است. شایع‌ترین این ژن‌ها USH2A بوده که ۱۰ تا ۱۵ درصد موارد اتوزومی نهفته‌ی بیماری را در برمی‌گیرد. تغییر در حداقل 6 ژن علت بروز رتینیت پیگمنتوزای وابسته به کروموزوم ایکس می‌باشد. جهش‌های ژنی RPGR و RP2 با هم علت بیشتر موارد رتینیت پیگمنتوزا وابسته به کروموزوم ایکس می‌باشند.

ژن‌های مرتبط با التهاب رنگدانه‌ای شبکیه نقش‌های اساسی در ساختار و عملکرد سلول‌های تخصصی گیرنده‌ی نور (فُتورسپتورها) در شبکیه ایفا می‌کنند. شبکیه شامل دو نوع سلول گیرنده‌ی نوری استوانه‌ای و مخروطی می‌باشد. سلول‌های استوانه‌ای مسئول دید در نور کم و سلول‌های مخروطی مسئول بینایی در نور زیاد و دید رنگی می‌باشند.

جهش در هر کدام از ژن‌های مسبب بروز رتینیت پیگمنتوزا منجر به از دست دادن تدریجی سلول‌های استوانه‌ای و مخروطی در شبکیه می‌شود. تحلیل تدریجی این سلول‌ها باعث ایجاد الگوی خاص از دست رفتن بینایی در افراد مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا می‌شود. سلول‌های استوانه‌ای معمولاً زودتر از سلول‌های مخروطی از بین می‌روند و به همین دلیل اختلال دید در شب معمولاً اولین نشانه‌ی این ناهنجاری می‌باشد. بینایی روز نیز با از بین رفتن سلول‌های استوانه‌ای و مخروطی مختل می‌شود.

برخی از ژن‌های مرتبط با التهاب رنگدانه‌ای شبکیه با دیگر بیماری‌های چشمی مانند بیماری به نام دیستروفی مخروطی‌ـ‌استوانه‌ای نیز مرتبط می‌باشند. دیستروفی مخروطی‌ـ‌استوانه‌ای دارای علائم مشابه با علائم رتینیت پیگمنتوزا بوده ولی در این بیماری ابتدا سلول‌های مخروطی و سپس سلول‌های استوانه‌ای تحلیل رفته و دید در نور روز و دید رنگی قبل از دید در شب مختل می‌شود.

نحوه‌ی توارث رتینیت پیگمنتوزا

الگوی توارث رتینیت پیگمنتوزا به سه صورت اتوزوم بارز، اتوزوم نهفته و وابسته به کروموزوم ایکس است.

حداقل ۲۰ درصد زنان ناقل جهش ژنی کروموزوم ایکس تحلیل شبکیه و از دست رفتن بینایی را نشان می‌دهند. در بیشتر موارد، مردان علائم وخیم‌تری از ناهنجاری را تجربه می‌کنند. در حدود ۱۰ تا ۴۰ درصد موارد التهاب رنگدانه‌ای شبکیه، تنها یک نفر از اعضای خانواده بیمار است. در این خانواده‌ها، ناهنجاری ساده (Simplex) توصیف می‌شود. تعیین نحوه‌ی به ارث رسیدن جهش در موارد ساده دشوار بوده زیرا افراد بیمار بستگان بیمار نداشته یا از بیماری آن‌ها آگاه نیستند. موارد ساده احتملاً در اثر جهش‌های ژنی جدید که در سایر اعضای خانواده حضور ندارد به‌وجود می‌آید.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی بارز فرد باید یک نسخه از ژن جهش‌یافته را از یکی از والدین دارای ژن معیوب دریافت کند. والد ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان می‌دهد.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو نسخه از ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

در بیماری وابسته به کروموزوم ایکس نهفته، ژن نهفته روی کروموزوم X قرار داشته و افراد مذکر با دریافت کروموزوم ایکس جهش‌یافته از مادر و دختران با دریافت دو کروموزوم ایکس دارای ژن معیوب از هر یک از والدین بیمار خواهند شد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص رتینیت پیگمنتوزا

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به رتینیت پیگمنتوزا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

اغلب در صورت مشاهده‌ی علائم بالینی مرتبط با بیماری،‌ استفاده از روش‌های زیر برای اطمینان بیشتر از تشخیص صحیح توصیه می‌شود:

معاینه‌ی چشم و افتالموسکوپی غیرمستقیم
مقطع نگاری همدوسی اپتیکی (Spectral domain optical coherence tomography (sdOCT))
بررسی میدان دید
الکترورتینوگرام (ERG)

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی رتینیت پیگمنتوزا با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

ABCA4, ABHD12, ADGRA3, AIPL1, ARL2BP, ARL6, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, BEST1, C1QTNF5, C2orf71, C8orf37, CA4, CACNA1F, CC2D2A, CDH23, CDHR1, CEP290, CERKL, CLN3, CLRN1, CNGA1, CNGB1, CRB1, CRX, CYP4V2, DHDDS, DHX38, EMC1, EYS, FAM161A, FLVCR1, FSCN2, GNPTG, GUCA1B, GUCY2D, HGSNAT, HK1, IDH3B, IFT172, IMPDH1, IMPG2, INPP5E, INVS, IQCB1, KIAA1549, KIZ, KLHL7, LCA5, LRAT, MAK, MERTK, MFRP, MKKS, NEK2, NEUROD1, NMNAT1, NPHP1, NPHP3, NPHP4, NR2E3, NRL, PCDH15, PDE6A, PDE6B, PDE6G, PEX1, PEX2, PEX26, PEX7, PHYH, PITPNM3, PLA2G5, PRCD, PRKCG, PROM1, PRPF3, PRPF31, PRPF4, PRPF6, PRPF8, PRPH2, RBP3, RBP4, RD3, RDH11, RDH12, RGR, RHO, RLBP1, ROM1, RP1, RP1L1, RP2, RP9, RPE65, RPGR, RPGRIP1, RPGRIP1L, SAG, SEMA4A, SLC7A14, SNRNP200, SPATA7, SPP2, TOPORS, TRIM32, TRNT1, TTC8, TTPA, TUB, TULP1, USH1C, USH2A, WFS1, WHRN, ZNF408, ZNF513

در حال حاضر استفاده از پنل‌های چند‌ژنی RP بهینه‌ترین روش برای تشخیص ژنتیکی علت رتینیت پیگمنتوزا غیرسندرمی می‌باشد.

به‌طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت رتینیت پیگمنتوزا

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود.

تاکنون درمان قطعی برای رتینیت پیگمنتوزا یا التهاب رنگدانه‌ای شبکیه معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت این بیماری پیشنهاد می‌شود:

استفاده از عینك‌های آفتابی برای محافظت از شبكیه در مقابل اشعه‌ی ماورای بنفش
استفاده از برخی داروها مانند استازولامید تحت نظر پزشک برای رفع ادم سیستویید ماکولا (cystoid macular edema) و بهبود قدرت بینایی
استفاده از پروتز و ایمپلنت‌های شبکیه
مراجعه به یك متخصص چشم برای تشخیص زودهنگام آب مروارید و تورم شبكیه
ژن‌درمانی در زمینه‌ی بهبود شرایط بیماران مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا پیشرفت‌های چشمگیری داشته است. به‌عنوان مثال، آزمایش‌های بالینی برای جایگزین کردن ژن سالم در شبکیه افراد مبتلا به رتینیت پیگمنتوزا LCA2 (بیماری لبر آموروزیس مادرزادی) پیشرفت‌های خوبی داشته و بینایی را در افراد بیمار بهبود بخشیده است. FDA استفاده از لوکسترنا (Luxturna) برای درمان افراد دارای جهش دو آللی RPE65 مرتبط با دیستروفی شبکیه را تأیید کرده است.