; نقص تیروزین هیدروکسیلاز (Tyrosine hydroxylase deficiency) | آزمایشگاه مرکز مام

نقص تیروزین هیدروکسیلاز

نقص تیروزین هیدروکسیلاز یک ناهنجاری‌ متابولیکی ارثی نادر بوده که در اثر نقص آنزیم هیدروکسیلاز ایجاد می‌شود. این آنزیم در عملکرد طبیعی دستگاه عصبی نقش مهمی دارد. آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز در اولین مرحله‌ی مسیر تولید هورمون‌های کَتِکول‌آمین و تبدیل تیروزین به یک کَتِکول‌آمین به نام دوپامین شرکت دارد. 

مسیر متابولیسم تیروزین
مسیر متابولیسم تیروزین


دوپامین به‌عنوان انتقال‌دهنده‌ی عصبی نیز شناخته شده و انتقال پیام بین سلول‌های عصبی مغز را به‌منظور کنترل حرکات فیزیکی و رفتارهای عاطفی به‌عهده دارد. سایر کَتِکول‌آمین‌ها مانند نوراپی‌نفرین و اپی‌نفرین که در دستگاه عصبی خودمختار نقش داشته از دوپامین تولید می‌شوند و فرآیندهای غیرارادی بدن مانند تنظیم فشار خون و دمای بدن را کنترل می‌کنند.

میزان تولید مقدار آنزیمی که دارای عملکرد طبیعی می باشد، ارتباط مستقیمی با شدت بیماری دارد. هرچه این میزان کمتر باشد، شدت بیماری بیشتر است. شکل خفیف این بیماری،‌ دیستونی پاسخ‌دهنده به دوپا‌ـ‌ناشی از کمبود آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز (TH-deficient dopa-responsive dystonia (DRD)) نامیده شده و در اوایل کودکی ظاهر می‌شود. نوع شدید کمبود تیروزین هیدروکسیلاز،  پارکینسونیسم نوزادی (infantile parkinsonism) و آنسفالوپاتی پیش‌رونده‌ی نوزادی (progressive infantile encephalopathy) نامیده می‌شود. انواع وخیم‌تر بیماری در بدو تولد شناسایی شده و درمان آن‌ها سخت‌تر است.

علائم بالینی نقص تیروزین هیدروکسیلاز

کمبود تیروزین هیدروکسیلاز اصولاً حرکت را تحت تأثیر قرار داده و علائم آن از خفیف تا حاد درجه‌بندی می‌شود.

علائم و نشانه‌های دیستونی پاسخ‌دهنده به دوپا‌ـ‌ناشی از نقص آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز عبارتند از:

  • موقعیت غیرطبیعی اندام‌های حرکتی
  • فقدان هماهنگی و تعادل هنگام راه رفتن یا دویدن
  • لرزش هنگام گرفتن یک موقعیت خاص (در بعضی موارد بیماری)
  • حرکات غیرارادی چشم‌ها به سمت بالا (در بعضی موارد بیماری)

علائم و نشانه‌های پارکینسونیسم نوزادی عبارتند از:

  • تأخیر در پیشرفت مهارت های حرکتی مثل نشستن بدون کمک، حرکت و رسیدن به یک اسباب‌بازی
  • عضلات سفت و خشک به‌خصوص در دست‌ و پا
  • حالت غیرطبیعی قرارگیری بدن 
  • افتادگی پلک‌ها (ptosis) 
  • حرکات چرخشی غیرارادی چشم‌ها به سمت بالا
  • ناتوانی ذهنی 
  • اختلالات گفتاری 
  • اختلال کمبود تمرکز
  • ناهنجاری‌های روانی مثل افسردگی، تنش و رفتارهای وسواسی اجباری

در صورتی که دستگاه عصبی خودمختار نیز تحت تأثیر قرار گیرد علائم زیر بروز می‌کند: 

  • یبوست
  • برگشت اسید معده به مری
  • اختلال در تنظیم قند خون، دمای بدن و فشار خون

آنسفالوپاتی پیشرونده نوزادی یک نوع شدید و نادر نقص تیروزین هیدروکسیلاز بوده و با علائم زیر همراه است:  

  • اختلال در عملکرد مغز 
  • ناهنجاری‌های ساختاری که منجر به اختلال‌های شدید فیزیکی و ناتوانی ذهنی می‌شوند.

شیوع نقص تیروزین هیدروکسیلاز

فراوانی نقص تیروزین هیدروکسیلاز مشخص نیست. 

نام‌های دیگر نقص تیروزین هیدروکسیلاز

autosomal recessive infantile parkinsonism

Segawa syndrome, autosomal recessive

TH deficiency

TH-deficient DRD

علت نقص تیروزین هیدروکسیلاز

جهش در ژن‌‌ زیر علت بروز کمبود تیروزین هیدروکسیلاز می‌باشد:

  • TH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 11p15.5 است.

ژن TH دستورالعمل ساخت آنزیم تیروزین هیدروکسیلاز را فراهم می‌کند که برای فعالیت طبیعی دستگاه عصبی مهم است. جهش در این ژ‌ن‌ باعث کاهش یا فقدان عملکرد آنزیم می‌شود.

نحوه‌ی توارث نقص تیروزین هیدروکسیلاز

الگوی توارث کمبود تیروزین هیدروکسیلاز به‌صورت اتوزوم نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • اندازه‌گیری میزان هومووانیلیک‌اسید و 5‌ـ‌هیدروکسی‌ایندول‌استیک‌اسید و مقایسه‌ی نسبت این دو
  • اندازه‌گیری میزان 3‌ـ‌متوکسی‌ـ‌4‌ـ‌هیدروکسی‌ـ‌فنیل‌اتیلن‌گلیکول
  • اندازه‌گیری میزان بیوپترین کل
  • اندازه‌گیری میزان نئوپترین کل
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است. 
غربالگری نوزادان برای تشخیص و درمان زودهنگام نوزادان مبتلا به فنیل‌کتونوری انجام شده تا از بروز عوارض بیماری به خصوص عقب‌ماندگی ذهنی جلوگیری شود. 

آزمایش ژنتیک 

تشخیص قطعی کمبود تیروزین هیدروکسیلاز با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

TH

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت کمبود تیروزین هیدروکسیلاز

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای این بیماری نقص تیروزین هیدروکسیلاز تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

  • مصرف داروی لِوُدوپا (levodopa (L-dopa)) و در مواردی آمانتادین (amantadine) طبق نظر پزشک

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr nih omim ncbi rarediseases