; تیروزینمی (Tyrosinemia) | آزمایشگاه مرکز مام

تیروزینمی

تیروزینمی یک ناهنجاری‌ متابولیکی ارثی بوده که در اثر اختلال در فرآیند چندمرحله‌ای شکست آمینواسید تیروزین ایجاد می‌شود. سه نوع مختلف از این بیماری شناسایی شده که هر کدام علت ژنتیکی و علائم مخصوص به خود را دارا می‌باشند. تقریباً نیمی از تیروزین موجود در بدن انسان از اکسیداسیون فنیل‌آلانین تشکیل می‌شود. آنزیم‌های کبدی در پنج مرحله تیروزین را تبدیل به مولکول‌هایی کرده که از طریق کلیه‌ها دفع یا برای تولید انرژی و سایر ترکیبات مورد نیاز بدن استفاده می‌شود. 

انواع تیروزینمی:

  • تیروزینمی نوع یک (Tyrosinemia I) یا تیروزینمی کبدی‌ـ‌کلیوی (Hepatorenal tyrosinemia) شدیدترین شکل این بیماری بوده و علائم آن از ماه‌های اول زندگی نمایان می‌شود. کودکان مبتلا به تیروزینمی نوع یک در صورت عدم مدیریت بیماری بیشتر از 10 سال عمر نخواهند کرد. 
  • تیروزینمی نوع دو (Tyrosinemia II) یا تیروزینمی چشمی‌ـ‌پوستی (Oculocutaneous tyrosinemia) معروف به سندرم ریچنر هانهارت (Richner–Hanhart syndrome) نیز در اوایل کودکی بروز می‌کند. نقص آنزیم تیروزین آمینوترنسفراز (TAT-deficiency) نام دیگر تیروزینمی نوع دو می‌باشد.
  • تیروزینمی نوع سه (Tyrosinemia III)  نادرترین شکل این ناهنجاری است.
  • حدود 10 درصد نوزادان تازه متولد‌شده افزایش سطح تیروزین یا تیروزینمیای گذرای نوزادی (Transient neonatal tyrosinemia) را نشان داده که علت ژنتیکی ندارد. محتمل‌ترین دلیل این اتفاق نقص ویتامین C یا آنزیم‌های غیربالغ کبدی به‌علت زایمان زودرس می‌باشد. در این موارد، فعالیت آنزیم وابسته به آسکوربات یعنی pHPPA دی‌اکسیژناز کاهش می‌یابد. فعالیت این آنزیم در سلول‌های کبدی با افزایش سن بارداری، بیشتر شده و بعد از تولد به حد طبیعی می‌رسد.

علائم بالینی تیروزینمی

علائم و نشانه‌های تیروزینمی نوع یک عبارتند از:

  • عدم وزن‌گیری و رشد مورد انتظار در نوزاد به‌دلیل ناتوانی در تحمل غذا و رخ دادن اسهال و استفراغ
  • زردی (یرقان)
  • بوی شبیه کلم
  • تمایل به خونریزی (به‌ویژه خونریزی بینی)
  • نارسایی کلیه و کبد
  • نرمی استخوان (راشیتیسم) 
  • خطر زیاد ابتلا به سرطان کبد (کارسینوم هپاتوسلولار)
  • بحران‌های عصبی شامل تغییرات در وضعیت ذهنی، کاهش حس در بازوها و پاها (نوروپاتی‌ محیطی‌)، درد شک و نارسایی تنفسی در برخی بیماران

علائم و نشانه‌های تیروزینمی نوع دو عبارتند از:

  • درد چشم و قرمزی
  • ترشح بیش از حد اشک 
  • حساسیت غیرطبیعی به نور (ترس از نور یا فتوفوبیا) 
  • پوست ضخیم و دردناک در کف دست و کف انگشتان پا (palmoplantar hyperkeratosis)
  • درجاتی از ناتوانی فکری در حدود 50 درصد افراد مبتلا به تیروزینمی نوع دو

علائم و نشانه‌های تیروزینمی نوع سه عبارتند از:

  • ناتوانی‌های ذهنی
  • تشنج
  • از دست دادن دوره‌ای تعادل بدن (آتاکسی متناوب) 

شیوع تیروزینمی

شیوع بیماری تیروزینمی نوع یک در جهان حدود یک در هر 100هزار نفر است. این نوع تیروزینمی در نروژ یک نفر در هر  60 تا 74هزار نفر را شامل می‌شود. در برخی مناطق مانند کبک کانادا شیوع بیماری بیشتر بوده و به حدود یک نفر در هر 16هزار نفر و در منطقه‌ای از کبک شیوع بیماری به حدود یک نفر در هر 1.846 نفر می‌رسد.

شیوع تیروزینمی نوع دو کم‌تر از یک نفر از هر 250هزار نفر را در سرتاسر جهان می‌باشد. 

تیروزینمی نوع سه بسیار نادر بوده و تنها چند مورد مبتلا در کل جهان گزارش شده است.

نام‌های دیگر تیروزینمی

hereditary tyrosinemia

hypertyrosinaemia

hypertyrosinemia

tyrosinaemia

علت تیروزینمی

جهش در ژن‌‌‌های زیر علت بروز تیروزینمی می‌باشد:

  • FAH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 15q25.1 است.
  • TAT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16q22.2 است.
  • HPD: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 12q24.31 است.

ژن FAH دستورالعمل ساخت آنزیم فوماریل‌استواستات هیدرولاز را فراهم می‌کند که مسئول تجزیه‌ی مرحله‌ی آخر تیروزین می‌باشد. ژن TAT دستورالعمل ساخت آنزیم تیروزین آمینوترنسفراز را فراهم می‌کند که در مرحله‌ی اول فرآیند نقش دارد. ژن HPD نیز دستورالعمل ساخت آنزیم 4‌ـ‌هیدروکسی‌فنیل پیروات دی‌اکسیژناز را فراهم می‌کند که در مرحله‌ی دوم نقش دارد.

جهش در این ژ‌ن‌ها باعث کاهش یا فقدان عملکرد یکی از آنزیم‌ها شده؛ در نتیجه تیروزین به‌عنوان محصول جانبی تا سطوح سمی تجمع‌یافته و باعث آسیب و مرگ سلول‌های کبد، کلیه، دستگاه عصبی و سایر اندام‌ها می‌شود.

نحوه‌ی توارث تیروزینمی

الگوی توارث بیماری تیروزینمی به‌صورت اتوزوم نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.


مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

  • بررسی وجود سوکسینیل‌استون در خون و ادرار
  • بررسی غلظت تیروزین، متیونین و فنیل‌آلانین
  • بررسی فعالیت آنزیم دلتا‌ـ‌آمینو لوولینات دهیدراتاز (δ-ALA-D) (در برخی برنامه‌های غربالگری) 
  • بررسی غلظت سایر متابولیت‌های تیروزین در ادرار 
  • بررسی میزان دفع ترکیب دلتا آمینو لوولینیک اسید در ادرار
  • آزمایش‌های کبدی
  • اندازه‌گیری گلوکز خون، زمان پروترومبین و زمان نسبی ترومبوپلاستین
  • غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی تیروزینمی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

FAH, TAT, HPD

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت تیروزینمی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای این بیماری تیروزینمی تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

  • کمک‌های تنفسی، تأمین مایعات بدن و محصولات خونی برای نظارت بر خونریزی 
  • بررسی منظم عملکرد کبد و کلیه
  • سی‌تی اسکن و MRI منظم کبد و کلیه
  • تجویز نیتیزینون یا اُرفادین (NTBC)  
  • این دارو مهار‌کننده‌ی 4‌ـ‌هیدروکسی‌فنیل‌پیروات دی‌اکسیژناز بوده و از تجمع متابولیت‌های مضر و سمی و گسترش مشکلات کبدی و کلیوی جلوگیری کرده و باعث توقف مشکلات عصبی می‌شود. 
  • رعایت رژیم غذایی کم تیروزین 
  • رژیم غذایی با میزان کم فنیل‌آلانین و تیروزین از شدت بیماری کاسته اما نمی‌تواند به‌طور کامل از بروز علائم آن جلوگیری کند. 
  • تجویز ویتامین D برای افراد دچار پوکی استخوان 
  • پیوند کبد در صورت بروز نارسایی کبدی و کارسینوم سلول‌های کبد

نویسنده و مترجم : هنگامه کاظم‌درویش

منابع : ghr omim nasser