تیروزینمی

علت تیروزینمی

جهش در ژن‌‌‌های زیر علت بروز تیروزینمی می‌باشد:

• FAH: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 15q25.1 است.
• TAT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16q22.2 است.
• HPD: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 12q24.31 است.

ژن FAH دستورالعمل ساخت آنزیم فوماریل‌استواستات هیدرولاز را فراهم می‌کند که مسئول تجزیه‌ی مرحله‌ی آخر تیروزین می‌باشد. ژن TAT دستورالعمل ساخت آنزیم تیروزین آمینوترنسفراز را فراهم می‌کند که در مرحله‌ی اول فرآیند نقش دارد. ژن HPD نیز دستورالعمل ساخت آنزیم 4‌ـ‌هیدروکسی‌فنیل پیروات دی‌اکسیژناز را فراهم می‌کند که در مرحله‌ی دوم نقش دارد.

جهش در این ژ‌ن‌ها باعث کاهش یا فقدان عملکرد یکی از آنزیم‌ها شده؛ در نتیجه تیروزین به‌عنوان محصول جانبی تا سطوح سمی تجمع‌یافته و باعث آسیب و مرگ سلول‌های کبد، کلیه، دستگاه عصبی و سایر اندام‌ها می‌شود.

نحوه‌ی توارث تیروزینمی

الگوی توارث بیماری تیروزینمی به‌صورت اتوزوم نهفته است. برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهد.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت. 

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

• بررسی وجود سوکسینیل‌استون در خون و ادرار
• بررسی غلظت تیروزین، متیونین و فنیل‌آلانین
• بررسی فعالیت آنزیم دلتا‌ـ‌آمینو لوولینات دهیدراتاز (δ-ALA-D) (در برخی برنامه‌های غربالگری) 
• بررسی غلظت سایر متابولیت‌های تیروزین در ادرار 
• بررسی میزان دفع ترکیب دلتا آمینو لوولینیک اسید در ادرار
• آزمایش‌های کبدی
• اندازه‌گیری گلوکز خون، زمان پروترومبین و زمان نسبی ترومبوپلاستین
• غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput liquid chromatography - tandem mass spectrometry) نام دارد می‌تواند بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص دهد و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشد. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی تیروزینمی با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

FAH, TAT, HPD

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آن‌ها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در بر می‌گیرند و یا ژن‌هایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل های نسل جدید توالی یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت تیروزینمی

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

درمان قطعی برای این بیماری تیروزینمی تاکنون معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود: 

• کمک‌های تنفسی، تأمین مایعات بدن و محصولات خونی برای نظارت بر خونریزی 
• بررسی منظم عملکرد کبد و کلیه
• سی‌تی اسکن و MRI منظم کبد و کلیه
• تجویز نیتیزینون یا اُرفادین (NTBC)  
• این دارو مهار‌کننده‌ی 4‌ـ‌هیدروکسی‌فنیل‌پیروات دی‌اکسیژناز بوده و از تجمع متابولیت‌های مضر و سمی و گسترش مشکلات کبدی و کلیوی جلوگیری کرده و باعث توقف مشکلات عصبی می‌شود. 
• رعایت رژیم غذایی کم تیروزین 
• رژیم غذایی با میزان کم فنیل‌آلانین و تیروزین از شدت بیماری کاسته اما نمی‌تواند به‌طور کامل از بروز علائم آن جلوگیری کند. 
• تجویز ویتامین D برای افراد دچار پوکی استخوان 
• پیوند کبد در صورت بروز نارسایی کبدی و کارسینوم سلول‌های کبد