گزرودرما پیگمنتوزوم (Xeroderma pigmentosum)

گزرودرما پیگمنتوزوم برای اولین بار در سال 1847 توسط Hebra و Kaposi توصیف شد. در سال 1882، Kaposi عبارت "گزرودرما پیگمنتوزوم" را برای بیماری به‌کار برد که اشاره به پوست خشک و پوست رنگدانه‌ای دارد. در معرض خورشید قرار گرفتن سبب خشکی و فلس‌مانند شدن پوست (گزرودرما) و تغییراتی در رنگ پوست (پیگمنتوزوم) افراد مبتلا می‌شود. ترکیب این ویژگی‌ها باعث نام‌گذاری این بیماری به شکل گزرودرما پیگمنتوزوم شد.

گزرودرما پیگمنتوزوم (XP) یک ناهنجاری ارثی است که مشخصه‌ی آن حساسیت شدید به پرتوهای فرابنفش ساطع‌شده از خورشید (UVA, UVB) می‌باشد. این ناهنجاری بیشتر چشم‌ها و نواحی پوستی در معرض نور خورشید را تحت تأثیر قرار می‌دهد. تعدادی از افراد بیمار مشکلاتی در دستگاه عصبی مرکزی نیز نشان می‌دهند.

گزرودرما پیگمنتوزوم، سندرم کوکاین و تریکوتیودیستروفی سه بیماری متفاوت هستند که حساسیت سلولی به تابش اشعه‌ی فرابنفش (UV) را نشان می‌دهند. این سندرم‌ها در گروه ناهنجاری‌های مرتبط با ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی یا NER دسته‌بندی شده و در اثر جهش‌ در ژن‌های حیاتی برای ترمیم برش نوکلئوتیدی و رونویسی RNA ایجاد می‌شوند. ژن‌های بسیاری در مسیر ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی مشارکت دارند. این مسیر نقش حفاظتی در برابر آسیب‌های DNA که بر اثر تابش UV ایجاد شده دارد.

گزرودرما پیگمنتوزوم در اثر جهش در ژن‌هایی ایجاد شده که در ترمیم DNA آسیب‌دیده شرکت دارند. سلول‌های طبیعی قادر به ترمیم DNA آسیب‌دیده قبل از بروز مشکلات جدی می‌باشند. در افراد مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم، آسیب‌های DNA به‌طور طبیعی ترمیم نمی‌شود. زمانی که اشعه‌های فرابنفش ژن‌های مسئول کنترل رشد و تقسیم سلولی را تخریب می‌کنند؛ سلول‌ها یا می‌میرند یا به شکل غیر قابل کنترل و سریع رشد می‌کنند. رشد خارج از کنترل سلول‌ها منجر به شکل‌گیری تومورهای سرطانی می‌شود. گرچه مغز در معرض تابش اشعه‌های فرابنفش نمی‌باشد، ناهنجاری‌های عصبی در نتیجه‌ی تجمع همین آسیب‌های DNA ایجاد می‌شوند. محققین احتمال می‌دهند که عوامل دیگری به DNA سلول‌های عصبی آسیب می‌رسانند. هنوز مشخص نیست که چرا بعضی بیماران مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم ناهنجاری‌های عصبی را نشان داده و سایر بیماران اختلالات عصبی نشان نمی‌دهند.

انواع گزرودرما پیگمنتوزوم

محققین حداقل هشت نوع ارثی گزرودرما پیگمنتوزوم را شناسایی کرده‌اند؛ هفت گروه مکمل و یک نوع متفاوت. انواع بیماری بر اساس علل ژنتیکی از هم متمایز می‌شوند. همه‌ی انواع بیماری خطر ابتلا به سرطان پوست را افزایش داده، گرچه برخی به نسبت بقیه بیشتر با ناهنجاری‌های عصبی در ارتباط هستند. وخامت ناهنجاری‌های عنوان‌‌شده بین افراد بیمار بسیار متفاوت است.

علائم بالینی گزرودرما پیگمنتوزوم

علائم بیماری گزرودرما پیگمنتوزوم معمولاً در نوزادی یا اوایل کودکی بروز می‌کند:

علائم پوستی:

بسیاری از کودکان بعد از چند دقیقه در معرض تابش خورشید قرار گرفتن دچار آفتاب‌سوختگی‌های شدید می‌شوند. سایر کودکان مبتلا با کم‌ترین میزان تابش خورشید به ‌جای آفتاب‌سوختگی به طور طبیعی برنزه می‌شوند. تا دو سالگی تقریباً همه‌ی کودکان مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم کک‌و‌مک‌هایی را در نواحی از پوست که در معرض خورشید بوده مانند صورت، لب‌ها و دست‌ها نشان می‌دهند. این نوع کک‌ومک به‌ندرت در کودکان سالم بروز می‌کند. پیری زودرس پوست نیز در بیماران مشاهده می‌شود.

افراد مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم به شدت در معرض خطر سرطان پوست هستند. بدون حفاظت در برابر خورشید، نیمی از کودکان مبتلا به این ناهنجاری اولین سرطان پوست را تا 10 سالگی تجربه می‌کنند. بیشتر افراد مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم در طول زندگی خویش چندین بار به سرطان پوست دچار می‌شوند. این سرطان‌ها بیشتر صورت، لب‌ و پلک‌ها را هدف قرار می‌دهد. سرطان روی جمجمه، داخل چشم و روی نوک زبان نیز شکل می‌گیرد. مطالعات نشان می‌دهد که افراد مبتلا در معرض خطر بروز سایر سرطان‌ها مانند تومورهای مغزی نیز هستند. افراد بیمار سیگاری نیز نسبت به سایرین بیشتر به سرطان ریه دچار می‌شوند.

علائم چشمی:

چشم‌های افراد مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم به طرز دردناکی به اشعه‌های فرابنفش حساس است. اگر چشم‌ها در برابر خورشید حفاظت نشوند دچار سوزش و برافروختگی شده و قرنیه‌ی چشم تیره و کدر خواهد شد. در برخی افراد، مژه‌ها ریخته و پلک‌ها نازک شده و به شکل غیرطبیعی به داخل یا خارج می‌چرخند. علاوه‌بر خطر زیاد ابتلا به سرطان چشم، گزرودرما پیگمنتوزوم با رشد توده‌های غیرسرطانی روی چشم نیز در ارتباط است. بسیاری از این ناهنجاری‌های چشمی، بینایی را مختل می‌کنند.

علائم عصبی:

حدود 30 درصد افراد مبتلا به گزرودرما پیگمنتوزوم ناهنجاری‌های عصبی پیش‌رونده را در کنار مشکلات پوست و چشم نشان می‌دهند. این ناهنجاری‌ها شامل از دست دادن شنوایی، هماهنگی و تعادل ضعیف، مشکل در راه رفتن، اختلالات حرکتی، از دست دادن عملکرد ذهنی، اختلال در بلع و تکلم و تشنج می‌باشد. این ناهنجاری‌های عصبی به مرور زمان بدتر خواهند شد.

شیوع گزرودرما پیگمنتوزوم

گزرودرما پیگمنتوزوم بیماری نادری است و تخمین زده شده است که حدود یک نفر از هر یک میلیون نفر را در آمریکا و اروپا مبتلا می‌کند. این بیماری در ژاپن، آفریقای شمالی و خاورمیانه شایع‌تر است.

نام‌های دیگر گزرودرما پیگمنتوزوم

DeSanctis-Cacchione syndrome
XP
Kaposi Disease

علت گزرودرما پیگمنتوزوم

جهش در ژن‌های زیر از علل شایع بروز بیماری می‌باشد:

XPA: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 9q22.33 می‌باشد.
XPB (ERCC3): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 2q14.3 می‌باشد.
XPC: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 3p25.1 می‌باشد.
XPD (ERCC2): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 19q13.32 می‌باشد.
XPE (DDB2): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 11p11.2 می‌باشد.
XPF (ERCC4): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 16p13.12 می‌باشد.
XPG (ERCC5): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 13q33.1 می‌باشد.
XPV (POLH): موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 6p21.1 می‌باشد.

بسیاری از ژن‌های مربوط به گزرودرما پیگمنتوزوم مرتبط با بخشی از فرآیند ترمیم DNA هستند که ﺗﺮﻣﻴﻢ ﺑﻪ ﺭﻭﺵ ﺣﺬﻑ ﻧﻮﻛﻠﺌﻮﺗﻴﺪی (nucleotide excision repair; NER) نام دارد. پروتئین‌هایی که از این ژن‌ها تولید شده نقش‌های مختلفی را در این فرآیند ترمیمی ایفا می‌کنند. این پروتئین‌ها آسیب‌های DNA را شناسایی کرده، نواحی از DNA را که آسیب در آنجا اتفاق افتاده باز کرده و قطعه غیر طبیعی را خارج کرده و ناحیه‌ی اشتباه را با DNA صحیح جایگزین می‌کنند. ناهنجاری‌های ارثی در ژن‌های مربوط به فرآیند ترمیمی NER و یکی از مراحل ذکر شده اختلال ایجاد می‌کنند. ژن POLH نیز در حفاظت سلول‌ها از آسیب‌های DNA ناشی از تابش UV نقش دارد. با اینکه این ژن در فرآیند NER دخالتی ندارد ولی جهش در آن باعث نوع متفاوتی از گزرودرما پیگمنتوزوم می‌شود.

تاکنون جهش‌های ارثی در حداقل هشت ژن به‌عنوان عامل ایجاد گزرودرما پیگمنتوزوم شناخته شده‌اند. بیش از نیمی از بیماران در آمریکا در نتیجه‌ی جهش در ژن‌های XPC، ERCC2 یا POLH به این بیماری مبتلا شده‌اند. جهش در ژن‌های دیگر درصد کم‌تری از بیماران را شامل می‌شود.

نحوه‌ی توارث گزرودرما پیگمنتوزوم

الگوی توارث بیماری گزرودرما پیگمنتوزوم به‌صورت اتوزوم نهفته است. یک زیر گروه دیگر از این بیماری به نام گزرودرما پیگمنتوزوم نوع غالب (XP; dominant type) با الگوی توارث اتوزومی بارز به ارث می‌رسد.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهند.

توارث گزرودرما پیگمنتوزوم — دو فرد ناقل به احتمال 25 درصد فرزند سالم (چپ)، به احتمال 50 درصد فرزند ناقل (وسط) و به احتمال 25 درصد فرزند بیمار با دو ژن معیوب خواهند داشت (راست).

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص گزرودرما پیگمنتوزوم

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به بیماری ادرار شربت افرا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی گزرودرما پیگمنتوزوم با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است.

DDB2, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, POLH, XPA, XPC

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آنها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژنهایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شده و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف فراهم شود. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت گزرودرما پیگمنتوزوم

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای گزرودرما پیگمنتوزوم معرفی نشده و موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

دوری از تابش خورشید
استفاده از کرم‌های ضد آفتاب مخصوص، عینک آفتابی، لباس دولایه و استفاده از شیشه‌های محافظ که اجازه‌ی عبور نور خورشید را نمی‌دهند ازجمله اقدامات مناسب برای کنترل بیماری است.
دوری از مواد شیمیایی سرطان‌زا
معاینه‌ی منظم پوست برای تشخیص به‌موقع سرطان پوست
معاینه‌ی منظم چشم
معاینه‌ی سالانه تا 20 سالگی برای تشخیص مشکلات عصبی احتمالی
جراحی به موقع برای خارج کردن تومور یا سایر اقدامات درمانی مناسب برای تومورهای مغزی (نئوپلاسم ها) برای افراد بیمار ضروری می‌باشد.
درمان‌های دارویی طبق نظر پزشک
مصرف مکمل‌های ویتامین دی به علت دور ماندن از نور خورشید ضروری می‌باشد.
استفاده از نرم‌کننده برای خشکی پوست
اشک مصنوعی برای خشکی چشم