بیماری فابری  (Fabry disease)

بیماری فابری (Fabry disease) نوعی اختلال وراثتی پیشرونده و مرتبط با کروموزوم X در متابولیسم گلیکواسفنگولیپیدها است که به دلیل کمبود یا عدم فعالیت آنزیم-α گالاکتوزیداز(α -GAL) A  لیزوزومی است. بیماری فابری (Fabry disease) در گروه بیماری های ذخیره لیزوزومی طبقه بندی می شود. لیزوزوم ها اندامک های کروی شکل مملو از آنزیم در سلول های بدن هستند.

آنزیم های لیزوزومی به تجزیه سایر پروتئین ها، کربوهیدرات ها، چربی ها و سایر مواد کمک می کنند. آنزیم -α گالاکتوزیداز به تجزیه یک اسید چرب به نام گلوبوتریائوسیل سرامید (globotriaosylceramide) یا GL-3 کمک می کند. کمبود فعالیت لیزوزومی-α گالاکتوزیداز A منجر به تجمع تدریجی گلوبوتریائوسیل سرامید (globotriaosylceramide) در لیزوزوم ها می شود که در نتیجه آبشاری از حوادث سلولی را ایجاد می کند در نتیجه لیزوزوم ها نمی توانند به خوبی کار کنند.

بیماری فابری (Fabry disease)، مخرب و تهدید کننده زندگی است که به طور قابل توجهی امید به زندگی در فرد مبتلا را کاهش می دهد، در همه قومیت ها مشاهده شده است و به طور متداول بیشتر بر مردان اثر می گذارد و ممکن است تمام ویژگی های عصبی (درد)، پوستی (آنژیوکراتوم)، کلیوی (پروتئینوریا، نارسایی کلیه)، قلبی عروقی (کاردیومیوپاتی، آریتمی)، cochleo-vestibular و cerebrovascular  (حملات ایسکمی گذرا، سکته های مغزی) را نشان دهند.

با افزایش سن، آسیب تدریجی در سیستم های اندام حیاتی بروز می یابد و در برخی موارد، اندام ها ممکن است عملکرد خود را از دست دهند. در زنان هتروزیگوت علائم بیماری فابری (FD) می تواند از بسیار خفیف تا شدید مشاهده شود.

اثبات کمبود در آنزیم-α گالاکتوزیداز، یک روش قطعی برای تشخیص مردان همی زیگوس می باشد. آنالیز آنزیمی ممکن است گاهی به شناسایی زنان هتروزیگوت کمک کند اما اغلب به دلیل غیرفعال سازی تصادفی کروموزوم X مناسب نیست، بنابراین جهت تشخیص این بیماری آزمایش مولکولی (تعیین ژنوتیپ) برای زنان ضروری است.


انواع بیماری فابری (Fabry disease)

از نظر بالینی بیماران فابری را می توان بر اساس میزان -α گالاکتوزیداز پلاسما به سه گروه اصلی تقسیم کرد:

فابری کلاسیک
زنان هتروزیگوت
انواع غیرمعمول یا قلبی (cardiac)

​ بیماری فابری کلاسیک

 این نوع از بیماری فابری (Fabry disease)، گروهی است که بیشترین میزان مطالعه بر روی آن انجام شده و شامل بیمارانی است که کمتر از 1٪ فعالیت طبیعی-α گالاکتوزیداز پلاسما را دارند. این نوع در دوران کودکی آغاز می گردد و افراد معمولاً علائمی از جمله درد، تب، هیپوهیدروز، خستگی و عدم تحمل ورزش را از خود نشان می دهند. با این حال، علائم اغلب تا بزرگسالی که آسیب یک ارگان رخ دهد، قابل تشخیص نیستند.

به طور کلی شدت بیماری با فعالیت آنزیم در پلاسما رابطه معکوس دارد و بیشتر بیماران فابری کلاسیک مرد هستند، با این حال زنان نیز می توانند به بیماری فابری کلاسیک مبتلا شوند.

زنان هتروزیگوت

این گروه، بیمارانی هستند که 100-0٪ فعالیت طبیعی آنزیم -α گالاکتوزیداز پلاسما دارند. زمانی تصور می شد که ناقلین بدون علائم هستند، از طرف دیگر به دلیل غیرفعال سازی کروموزوم  X، علائم بیماری می توانند از خفیف تا شدید بروز یابند.

انواع غیرمعمول یا قلبی (cardiac)

بیمارانی هستند که 30-1٪ فعالیت طبیعی آنزیم -α گالاکتوزیداز پلاسما دارند. به دلیل فعالیت کم -α گالاکتوزیداز، این همی زیگوس ها تعداد کمی از علائم بارز بیماری فابری (FD) کلاسیک را دارند یا اینکه هیچ کدام از آنها را بروز نمی دهند. در این گروه از بیماری فابری (Fabry disease)، علائم در سنین حدود 40 سالگی ظاهر شده و بیشتر یک اندام را درگیر می کنند. نوع قلبی فابری ممکن است یکی از دلایل مهم هیپرتروفی بطن چپ ایدیوپاتیک یا کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک با شروع دیررس باشد.

علائم بیماری فابری (Fabry disease)

این بیماری قسمت های مختلفی از بدن را درگیر می کند که شامل موارد زیر می باشد:

پوست

در بیماری فابری (Fabry disease) ضایعات پوستی با نامAngiokeratomas، به عنوان ویژگی های مشخص این اختلال دیده می شوند که شامل ضایعات بدون ترشحات عروقی ماکولوپاپولار قرمز و بنفش رنگ می باشد و در نواحی کشاله ران، ناف و قسمت فوقانی ران وجود دارد. اندازه این لکه ها از نقاط بسیار ریز تا چندین میلی متر است که با افزایش سن اندازه آنها بزرگتر و تعدادشان بیشتر می شود.
ناهنجاری های عرق کردن مانند آنیدروزیس (anhidrosis)، تولید نکردن عرق و هیپوهیدروزیس (hypohidrosis) و کاهش تولید عرق نیز ممکن است رخ دهد. این علائم در مردان مبتلا به بیماری فابری بیشتر مشاهده می شود. هایپرهیدروز یا تعریق زیاد، کمتر اتفاق می افتد.
تلانژکتازی یا مویرگ های شکسته، یکی دیگر از علائم شایع پوستی است که اغلب در صورت، لب ها و دهان بیماران مبتلا به بیماری فابری مشاهده می شود.


چشم ها

رسوب غیر طبیعی مواد چرب در قرنیه، لایه شفاف جلوی چشم و به ویژه در دیواره های رگ های خونی آن، منجر به دیستروفی قرنیه (corneal dystrophia) می گردد. این رسوب ها معمولاً بر بینایی اثر ندارند. یکی دیگر از بیماری های چشمی معروف به قرنیه ورتیسیلاتا (corneal verticillata) اغلب در افراد مبتلا به بیماری فابری مشاهده می شود و یافته مهمی برای تشخیص و نظارت به موقع بیماری محسوب می شود.

دستگاه گوارش

علائم در دستگاه گوارش از جمله گرفتگی شکم، حرکات مداوم روده، اسهال، احساس سیری زودتر از حد طبیعی، کاهش اشتها، حالت تهوع و یا استفراغ ممکن است در بیماران مبتلا به بیماری فابری رخ دهد.


اختلال عملکرد کلیه

 اختلال عملکرد کلیه در اثر رسوب GL-3 در کلیه ها وجود دارد و ممکن است به خصوص در مردان مبتلا به بیماری فابری نوع کلاسیک به نارسایی کلیه منجر شود. این بیماران ممکن است در سنین 35 تا 45 سالگی به دیالیز یا پیوند کلیه احتیاج داشته باشند. در بیماران مبتلا به بیماری فابری نوع 2، درگیری کلیه معمولاً در مردان در حدود 40 سالگی اتفاق می افتد و ممکن است در زنان به هیچ وجه رخ ندهد.

بیماری های قلبی

بیماری های قلبی به دلیل رسوب GL-3 در بافت های قلب از جمله سلول های قلب، سلول های عصبی و رگ های خونی اطراف قلب می باشد. این علائم شامل احتمال بالا برای حمله قلبی یا سکته، فشار خون بالا، نارسایی قلبی و قلب بزرگ شده می باشد.

خون رسانی به مغز

رسوب تدریجی GL-3 در رگهای خونی کوچک در مغز می تواند منجر به بیماری عروق مغزی یا وضعیتی شود که خون رسانی به مغز را تحت تأثیر قرار می دهد. به طور معمول در بیماری فابری نوع کلاسیک رخ می دهد و می تواند منجر به سکته مغزی شود.

میزان شیوع بیماری فابری (Fabry disease)

در بیماری فابری تقریباً 1 نفر از هر 40000 تا 60000 مرد، مبتلا است. این اختلال در زنان نیز رخ می دهد، اگرچه شیوع آن ناشناخته است. اشکال ملایم و دیررس این اختلال احتمالاً شایع تر از نوع کلاسیک و شدید آن است.

نام های دیگر بیماری فابری (Fabry disease)

  • Alpha-galactosidase A deficiency
  • Anderson-Fabry disease
  • Angiokeratoma corporis diffusum
  • Angiokeratoma diffuse
  • Ceramide trihexosidase deficiency
  • Fabry's disease
  • GLA deficiency
  • Hereditary dystopic lipidosis

علت بیماری فابری (Fabry disease)

بیماری فابری (Fabry disease) به علت جهش در ژن GLA که روی کروموزوم X واقع شده است، ایجاد می شود. محصول این ژن آنزیمی به نام α-گالاکتوزیداز A است که در لیزوزوم ها (مرکز بازیافت سلول) فعالیت می کند. کار این آنزیم شکستن نوعی اسید چرب به نام globotriaosylceramide است. جهش در این ژن منجر به تغییر در ساختار و عملکرد آنزیم مربوطه و عدم توانایی در شکستن سوبسترا به طور موثر، می شود. در نتیجه، globotriaosylceramide در سلول های بدن به ویژه سلول های پوشاننده رگ های خونی پوست و سلول های کلیه، قلب و سیستم عصبی تجمع می یابد. تجمع تدریجی این ماده به سلول ها آسیب می رساند و منجر به ایجاد علائم و نشانه های مختلف بیماری فابری (Fabry disease) می شود. تاکنون بیش از 965 جهش در ژن GLA که عامل ایجاد بیماری فابری (Fabry disease) هستند گزارش شده است. جهش هایی که منجر به عدم فعالیت کامل α-گالاکتوزیداز A می شوند، شکل کلاسیک و شدید بیماری فابری (Fabry disease) را ایجاد کرده و جهش هایی که باعث کاهش عملکرد α-گالاکتوزیداز A شده اما فعالیت آنزیم را از بین نمی برند، معمولاً باعث بروز فرم های خفیف و دیررس بیماری فابری (Fabry disease) خواهند شد که اغلب بر قلب و کلیه اثر دارد.



الگوی توارث بیماری فابری (Fabry disease)

بیماری فابری (Fabry disease) الگوی توارث وابسته به X دارد. این بدان معناست که ژن این بیماری بروی کروموزوم جنسی X واقع شده است. در مردان به دلیل داشتن یک کروموزوم  X، تنها یک نسخه از ژن های کروموزوم X را دارند، در نتیجه تنها یک تغییر در ژن GLA برای ایجاد بیماری کافی می باشد. در زنان به دلیل داشتن دو عدد کروموزوم X، دارای دو نسخه از ژن GLA هستند. اگر زنان دارای جهش در یکی از ژن ها باشند، به نظر می رسد که یا فاقد علائم بوده و یا علائم شدیدی خواهند داشت که این امر به دلیل غیر فعال شدن تصادفی کروموزوم X می باشد. هنگامی که یک زن با یک ژن جهش یافته GLA صاحب فرزندی شود، هر کودک 50٪ احتمال دارد که ژن جهش یافته GLA را به ارث ببرد زیرا هر کودک به طور تصادفی یکی از کروموزوم های X خود را از مادر به ارث می برد. برای یک مرد با یک ژن بیماری زای GLA تمام دخترانش مبتلا ولی هیچ یک از پسران وی بیمار نخواهند شد. بنابراین، یک مرد نمی تواند بیماری را از پدر خود به ارث ببرد.

تشخیص بیماری فابری (Fabry disease)

تشخیص بیماری فابری (Fabry disease) بسیار مشکل است. بسیاری از بیماران مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease)، سابقه مشاوره با چندین متخصص را دارند و اغلب تشخیص غلط برای این بیماری داده می شود. پزشکانی که اغلب بیماری فابری (Fabry disease) را تشخیص می دهند، متخصصان مغز و اعصاب هستند. داشتن سابقه ابتلای خانوادگی، منجر به تشخیص 46٪ از بیماران فابری شده است. سن معمول برای تشخیص بیماری فابری (Fabry disease) 28-29 سالگی است.
تشخیص بیماری فابری (Fabry disease) بر اساس تظاهرات بالینی در اندام هایی از جمله پوست، چشم، سیستم عصبی، کلیه، قلب می باشد. دلایل مرگ در این بیماران شامل نارسایی کلیه، کاردیومیوپاتی و حوادث عروقی مغزی است. روش های تشخیصی مختلفی برای شناسایی بیماری فابری استفاده می شوند، از جمله:

سنجش آنزیمی

این آزمایش سطح آنزیم α-GAL را در خون اندازه گیری می کند. مقادیر در حدود 1٪ یا پایین تر، تایید کننده وجود بیماری فابری (Fabry disease) است. این تست برای مردان بیشترین اطمینان را دارد ولی برای خانم ها توصیه نمی شود.


آزمایش ادرار

 این آزمایش وجود پروتئین در ادرار (پروتئینوریا) و یا کاهش سطح آلبومین (آلبومینوریا) را نشان می دهد. این موارد می توانند از جمله علائم بیماری فابری (Fabry disease) باشند.

آنالیز ژنتیکی

از آنجا که زنان مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease) می توانند دارای سطح طبیعی آنزیم های  α-GALباشند، پزشکان جهت تشخیص از آزمایش های ژنتیکی (تعیین توالی DNA ) برای شناسایی جهش ها در ژن GLA استفاده می کنند.

غربالگری نوزادان

 برخی از ایالت ها نوزادان را از نظر بیماری فابری (Fabry disease) و سایر اختلالات ذخیره سازی لیزوزومی مورد بررسی قرار می دهند. سنجش آنزیم ها، به عنوان بخشی از غربالگری های معمول نوزادان گنجانده شده است.

تشخیص پیش از تولد

افراد همی زیگوس را می توان قبل از تولد با استفاده از روش کاریوتایپ XY و کمبود  فعالیت آنزیم α-GAL  در پرزهای کوریونی، بین هفته های 9 تا 10 یا در سلول های آمنیوتیک کشت شده توسط آمنیوسنتز در هفته 15 ام انجام داد.

تشخیص ناقلین

اگر میزان آنزیم های پلاسما کم باشد، می توان ناقلین مرد را با قطعیت بالایی شناسایی کرد، با این حال سطح آنزیم ممکن است در زنان ناقل طبیعی باشد. اگر جهش ژنتیکی شناخته شده باشد، شناسایی جهش ژنی در یک آلل α-گالاکتوزیداز از طریق آزمایش ژنتیک مولکولی می تواند تشخیص دهنده وضعیت ناقلی باشد. در مواردی که جهش مشخص نشده باشد، معاینه چشم پزشکی برای تیرگی قرنیه که در 90-80٪ از ناقلین دیده می شود، بکار می رود.
به طور کلی، قطعی ترین روش، آزمایش ژنتیک جهت بررسی ژن جهش یافته GLA است. از تجزیه و تحلیل توالی DNA کامل می توان برای تشخیص زنان و مردان مبتلا و حتی زنانی که هیچ علائمی نشان نمی دهند اما دارای ژن معیوب هستند، استفاده کرد.

درمان بیماری فابری (Fabry disease)

مشخصه اصلی بیماری فابری (Fabry disease) به طورکلی، نبود مقادیر کافی از آنزیم α-GAL می باشد که منجر به تجمع ماده ای به نام globotriaosylceramide (Gb3 یا GL-3) درون سلول ها می شود که در نهایت به بافت هایی از جمله قلب، کلیه ها، مغز، اعصاب، شنوایی و دستگاه گوارش آسیب می رساند. اگرچه هیچ درمانی برای بیماری فابری (Fabry disease) وجود ندارد، اما تعدادی از روش های درمانی می توانند از آسیب رساندن به اندام ها جلوگیری کرده و کیفیت زندگی بیماران را بهبود بخشند که می توان به موارد زیر اشاره کرد:

روش درمانی جایگزین کردن آنزیم (Enzyme Replacement Therapy)

در این روش درمانی، کمبود سطح آنزیم آلفا گالاکتوزیداز A بازیابی می شود. با نرمال سازی سطح Gb3، عملکرد چندین اندام که تحت تأثیر بیماری فابری قرار گرفته اند، بهبود می یابد. بیماران در این روش هر دو هفته یکبار، یک تزریق داخل وریدی آنزیم آگالسیداز بتا (agalsidase beta) با نام تجاری (Fabrazyme®)  انجام می دهند. این آنزیم عملکردی مشابه با آنزیم α-GAL از دست رفته را انجام می دهد تا چربی های در سلول ها تجمع و رسوب پیدا نکنند. برای جلوگیری از واکنش آلرژیک ممکن است قبل از درمان آنتی هیستامین و سایر داروها برای بیمار تجویز شوند.
عوارض جانبی در برخی بیماران می تواند دیده شود که معمولاً این عوارض پس از سه تا پنج بار تزریق آغاز و با گذشت زمان کاهش می یابند. با تنظیم دوز دارو، قطع موقت تزریق یا مصرف داروی پیشگیرانه، عوارض جانبی را می توان از بین برد. اما به ندرت نیاز به قطع کامل درمان جایگزینی است.

Oral Chaperon therapy

چاپرون ها مولکول های کوچکی هستند که آنزیم α-GAL معیوب را ترمیم می کنند. سپس آنزیم های اصلاح شده می توانند اسید چرب تجمع یافته را تجزیه کنند. با این روش درمانی، یک روز در میان قرص میگالاستات [Galafold®] را دریافت می کنند تا آنزیم α-GAL  معیوب را تثبیت کند. همه افراد مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease) با این دارو قابل درمان نیستند. داشتن شرایط این روش درمانی، بستگی به جهش ژنتیکی خاص فرد بیمار در ژن GLA دارد.

درمان بیماری های کلیوی

 افراد مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease) اغلب به بیماری مزمن کلیه مبتلا می شوند. این امر معمولاً با داروهایی مانند مهارکننده های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACE) یا مسدود کننده های گیرنده آنژیوتانسین (ARB)  کنترل می شود. در صورت نارسایی کلیه، بیماران ممکن است به دیالیز یا پیوند کلیه نیاز داشته باشند.

درمان بیماری های قلبی

بیماران مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease) معمولاً برای مدیریت نارسایی های قلبی و مشکلات ریتم قلب (آریتمی) به داروهایی نیاز دارند. افرادی که بیماری در آنها پیشرفته است، ممکن است نیاز به پیوند قلب داشته باشند.

مدیریت خطر سکته مغزی

داروهای رقیق کننده خون مانند عوامل ضد پلاکتی یا ضد انعقاد خون برای بیماران فابری که در معرض خطر سکته مغزی قرار دارند، تجویز می شود.

درمان مشکلات شنوایی

بیماران فابری که دچار کم شنوایی هستند ممکن است به سمعک نیاز داشته باشند. آنها همچنین ممکن است به داروهای ضد تهوع که می تواند با سرگیجه همراه باشد، نیاز داشته باشند.

درمان مشکلات گوارشی

بیماران مبتلا به بیماری فابری (Fabry disease) اغلب طیف وسیعی از علائم گوارشی مانند حالت تهوع، استفراغ و احساس سیری سریعتر از حد معمول را تجربه می کنند. همه را می توان با ترکیبی از داروها و تغییر رژیم غذایی، مانند تغییر مقدار، زمان و انواع غذاهای مصرفی، درمان کرد.

درمان مشکلات پوستی

برای مقابله با لکه های کوچک و قرمز بنفش به نام آنژیوکراتوما که در بسیاری از بیماران مبتلا به فابری ایجاد می شود، می توان از روش لیزر استفاده کرد.


درمان درد

درد ناشی از آسیب های وارد شده به سیستم عصبی را می توان با اصلاح شیوه زندگی و رعایت مواردی از جمله پرهیز از گرمای بیش از حد، درمان سریع تب و عفونت، هیدراته ماندن بدن و در آوردن کفش و جوراب در هنگام حمله درد، کنترل کرد.

نویسنده و مترجم : پریسا جاوید زاده

منابع : fabrydiseasenews1 ojrd.biomedcentral jpma.org.pk webmd fabrydiseasenews2 clevelandclinic