بیماری ادرار شربت افرا (Maple Syrup Urine Disease)

بیماری ادرار شربت افرا (MSUD) یک ناهنجاری متابولیکی ارثی نادر بوده که در آن بدن به علت نقص در فعالیت کمپلکس آنزیمی آلفا‌ـ‌کتو اسید دهیدروژناز آمینواسیدهای زنجیره‌دار (branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase complex) قادر به تجزیه‌ی آمینواسید‌های دارای زنجیره‌های جانبی مانند والین، لوسین و ایزولوسین نمی‌باشد. نتیجه‌ی این نقص آنزیمی انباشته شدن غیرطبیعی این سه آمینواسید و محصولات جانبی آن‌ها در سراسر بدن است. نام این بیماری از بوی شبیه به شیره‌ی درخت افرای ادرار نوزادان مبتلا گرفته شده است.

علائم بالینی بیماری ادرار شربت افرا

بیماری ادرار شربت افرا بر اساس نشانه‌ها و علائم مشاهده‌شده طبقه‌بندی می‌شود:

نوع کلاسیک:

رایج‌ترین و وخیم‌ترین نوع بیماری با کم‌ترین سطح فعالیت آنزیم که علائم آن در بدو تولد ظاهر می‌شود:

بوی شبیه شیره‌ی درخت افرا در ادرار، عرق و جرم داخل گوش
تغذیه‌ی ضعیف
تحریک‌پذیری
بی‌حالی
حرکت‌پریشی (حرکات پیچشی و غیرارادی آهسته)
هیپرتونی (افزایش تنوس ماهیچه‌ی اسکلتی) با دوره‌های هیپوتونی (کاهش تونوس ماهیچه‌ی اسکلتی)
عقب‌ماندگی ذهنی در صورت عدم مدیریت بیماری
نارسایی تنفسی
تشنج، کما و در نهایت مرگ در صورت عدم مدیریت بیماری

نوع متوسط یا بینابینی:

سطح فعالیت آنزیم در این نوع نسبت به نوع کلاسیک بیماری بیشتر است. سن بروز علائم نیز از بدو تولد تا هفت سالگی متغیر ولی شبیه نوع کلاسیک با درجات مختلف می‌باشد:

تشنج
اختلال‌های عصبی
تأخیر در رشد با درجات مختلف
تغذیه ضعیف
بوی شبیه شیره درخت افرا در ادرار، عرق و جرم داخل گوش
اصول مدیریت بیماری مشابه نوع کلاسیک بیماری ادرار شربت افرا می‌باشد.

نوع متناوب:

علائم به صورت متناوب در پی استرس، گرسنگی و یا عفونت بروز می‌کند:

بوی شبیه شیره درخت افرا در ادرار، عرق و جرم داخل گوش
بی‌حالی
آتاکسی
تشنج، کما، آسیب مغزی و در موارد نادر عارضه‌های عصبی تهدید‌کننده‌ی زندگی

نوع پاسخ‌دهنده به تیامین:

این نوع از بیماری به درمان با تیامین (ویتامین ب۱) و رعایت رژیم غذایی خاص پاسخ می‌دهد. تیامین کمک به تبدیل کربوهیدرات‌ها به انرژی می‌کند. علائم این نوع از بیماری شبیه نوع متوسط یا بینابینی و به‌ندرت در دوران نوزادی آشکار می‌شود.

! بیمارانی که در هیچ‌کدام از موارد ذکرشده جای نگیرند، جز انواع بدون دسته‌بندی قرار می‌گیرند.

شیوع بیماری ادرار شربت افرا

به‌طور تقریبی در سرتاسر جهان از هر 185000 نوزاد، یک مورد مبتلا به MSUD می‌باشد.

نام‌های دیگر بیماری ادرار شربت افرا

BCKD deficiency
branched-chain alpha-keto acid dehydrogenase deficiency
branched-chain ketoaciduria
ketoacidemia
MSUD

علت بیماری ادرار شربت افرا

جهش در ژن‌های زیر علت بروز بیماری می‌باشد:

BCKDHA: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 19q13.1-q13.2 می‌باشد.
BCKDHB: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 6q14.1 می‌باشد.
DBT: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 1p21.2 می‌باشد.
DLD: موقعیت سیتوژنتیکی این ژن 7q31.1 می‌باشد.

این ژن‌ها دستورالعمل‌های لازم برای ساخت پروتئین‌هایی را فراهم می‌کنند که با یک‌دیگر به‌عنوان کمپلکس آنزیمی آلفا‌ـ‌کتو اسید دهیدروژناز آمینواسید‌های شاخه‌دار فعالیت می‌کنند. جهش در این ژ‌ن‌ها باعث کاهش یا فقدان عملکرد آنزیم می‌شود.

نحوه‌ی توارث بیماری ادرار شربت افرا

الگوی توارث بیماری شربت افرا به‌صورت اتوزوم نهفته است.

برای ابتلا به بیماری اتوزومی نهفته فرد باید دو ژن جهش‌یافته را از هر کدام از والدین ناقل ژن معیوب دریافت کند. والدین ناقل، یک ژن جهش‌یافته و یک ژن سالم داشته و بیماری را نشان نمی‌دهند.

مشاوره‌ی ژنتیک فرآیندی است که در آن افراد و خانواده‌ها از اطلاعات لازم و مرتبط با بیماری‌های مختلف اعم از توارث، تشخیص، درمان، نحوه‌ی مواجهه و جلوگیری از انتقال به نسل بعد مطلع شده و به آن‌ها یاری رسانده می‌شود تا بتوانند تصمیم مناسبی را برای مواجهه با بیماری اتخاذ نمایند.

غربالگری و تشخیص بیماری ادرار شربت افرا

غربالگری و تشخیص قبل از بارداری

اگر یکی از زوج‌ها سابقه‌ی خانوادگی ابتلا به بیماری ادرار شربت افرا را دارد یا ناقل ژن معیوب است، همسر وی می‌تواند برای پی بردن به اینکه ناقل بیماری هست یا خیر، آزمایش ژنتیک انجام دهد. زوج‌های در معرض خطر داشتن فرزند بیمار، باید برای بررسی شرایطشان و گزینه‌های پیش رو، به مشاور ژنتیک رجوع کنند. تشخیص ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (PGD) نیز یکی از روش‌های تشخیص قبل از بارداری است که با استفاده از روش‌های کمک‌باروری مانند IVF سلامت جنین لقاح‌یافته را قبل از انتقال به رحم ارزیابی می‌کند.

غربالگری و تشخیص در دوران بارداری

تست‌های تشخیص ژنتیکی پیش از تولد (PND) روی نمونه‌‌‌ی پرزهای کوریونی جنین یا مایع آمنیوتیک دور جنین انجام می‌شود. اگر این تست‌ها، بیماری را در جنین نشان دهند، می‌توان تصمیم به ادامه‌ی بارداری یا سقط گرفت.

در دوره‌ی بارداری باید میزان آمینواسیدهای شاخه‌دار آزاد در پلاسمای خون مادر اندازه‌گیری‌شده و اقدامات لازم جهت پایین آوردن سطح این آمینواسیدها و متابولیت‌های وابسته به آن صورت گیرد. رژیم غذایی مادر نیز باید طوری تنظیم شود که رشد طبیعی جنین در معرض خطر نباشد.

غربالگری و تشخیص بعد از تولد

آزمایش‌ کلینیکال‌ـ‌پاتولوژی

غربالگری نوزادان که امروزه بعد از به دنیا آمدنشان در بیمارستان انجام می‌شود، فرآیندی است که وجود هرگونه بیماری ژنتیکی، هورمونی، متابولیکی و خونی قابل درمان را در نوزاد بررسی می‌کند. با پیشرفت روش‌هایی بر اساس طیف‌سنجی جرمی که امروزه پرطرفدارترین و دقیق‌ترین آن LC-MS/MS (High-throughput Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry) نام دارد می‌توان بیش از 40 بیماری متابولیک ارثی شامل بیماری‌های آمینواسیدی، ناهنجاری‌های متابولیکی اسیدهای آلی و نقص اکسیداسیون اسیدهای چرب را از طریق نمونه‌ی خون نوزاد به‌طور هم زمان تشخیص داده و کارآیی تشخیص را ارتقا بخشید. دقت، کارآیی و خروجی بالا، این فناوری تشخیصی را برای تشخیص‌های بالینی و برنامه‌های غربالگری نوزادان در سطح وسیع تبدیل به بهترین گزینه کرده است.

آنالیز کمی آمینو‌اسید پلاسما

غلظت پلاسمایی لوسین
غلظت پلاسمایی آلو‌ـ‌ایزولوسین

آنالیز دفع آلفا‌-‌هیدروکسی‌اسید‌ها و آلفا‌ـ‌کتواسیدهای زنجیره‌دار (BCKAs) در ادرار

کروماتوگرافی گازی‌ـ‌طیف‌سنجی جرمی
تست دی‌نیتروفنیل‌هیدرازین (DNPH)
کتونوریا

سنجش فعالیت آنزیم BCKAD

آزمایش ژنتیک

تشخیص قطعی بیماری ادرار شربت افرا با بررسی جهش‌های شناخته‌شده در ژن‌های مرتبط با بیماری امکان‌پذیر است:

BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD

به طور کلی برای تشخیص مولکولی ناهنجاری‌هایی که ژنی برای آنها شناسایی نشده و یا چندین ژن را در برگرفته و یا ژنهایی که اندازه‌های بزرگی دارند، می‌توان از پنل‌های نسل جدید توالی‌یابی (NGS) استفاده نمود که تمام این موارد تشخیصی را هم‌زمان انجام و زمان بررسی ژن را کاهش می‌دهد. استفاده از توالی‌یابی نسل جدید باعث می‌شود تا کل ژنوم به سرعت توالی‌یابی شود و امکان توالی‌یابی دقیق‌تر نواحی هدف را فراهم می‌کند. امروزه تشخیص در تمام نقاط دنیا به سمت استفاده از این تکنیک سوق یافته است.

پیشگیری و مدیریت بیماری ادرار شربت افرا

از آنجایی که این بیماری وراثتی است، مشاوره‌ی ژنتیک برای پی بردن به سابقه‌ی خانوادگی و پیشگیری از بروز بیماری پیشنهاد می‌شود. اغلب درصورتی که فرد ناقل ژن معیوب باشد بدون آنکه علائمی بروز دهد آن را به فرزندان خود منتقل می‌کند. بنابراین افراد باید نسبت به این قضیه آگاه باشند و از فرآیندهای مشاوره‌ی ژنتیک و تست‌های تشخیصی مختص شناسایی افراد ناقل در هر مرحله از زندگی، به‌خصوص قبل از ازدواج بهره جویند.

تاکنون درمان قطعی برای بیماری ادرار شربت افرا معرفی نشده ولی موارد زیر اغلب برای مدیریت بیماری پیشنهاد می‌شود:

محدود کردن رژیم غذایی حاوی پروتئین به‌ویژه آمینواسیدهای شاخه‌دار
همودیالیز در مواقع فوری
کاردرمانی کودک به‌منظور کنترل اختلالات حرکتی و ذهنی
پیوند کبد به‌منظور جایگزینی آنزیم معیوب با آنزیم سالم (در برخی بیماران امیدوارکننده بوده است.)
انجام تست‌های منظم آزمایشگاهی