​تاثیر اختلالات ژنتیکی بر ناباروری مردان

تمامی علل ناباروری (مشکلات هورمونی، غیرطبیعی بودن سلول‌های جنسی (تخمک و اسپرم) و غیره) می‌تواند تحت تأثیر عوامل ژنتیکی باشد. عوامل ژنتیکی می‌توانند بر ناباروری مردان (سندرم کلاینفلتر​​​​​​، XXY)، ناباروری زنان (سندرم ترنر، XO) یا هردوجنس (جابجایی‌های کروموزومی) تأثیر بگذارند. ناهنجاری‌های ژنتیکی می‌تواند احتمال لقاح و بارداری را کاهش دهد.

یکی از علل شایع ناباروری در مردان، نقایص ژنتیکی می‌‌باشد. این نقایص را عمدتاً در پنج دسته تقسیم‌بندی می‌نمایند:

1.جهش در یک ژن خاص

• جهش در ژن گیرنده‌ی آندروژن 

جهش در ژن گیرنده‌ی آندروژن مرتبط با ناباروری است. دو نوع جهش در این ژن روی می­‌دهد:

یک دسته، گسترش تکرارهای سه‌نوکلئوتیدی می‌­باشد. در این دسته تکرار سه‌نوکلئوتیدی CAG در اگزون یک بسیار گسترش می‌­یابد و تعداد زیادی CAG پشت سرهم قرار می‌گیرند. این جهش عامل سندرم کندی (Kennedy) می‌­باشد. افراد مبتلا به این سندرم علائمی مانند لرزش زبان، پستان‌­های بزرگ و ناباروری (به دلیل اختلال در نعوظ، کاهش حرکات اسپرم و تعداد آن ، و آتروفی بیضه‌­ها) را نشان می‌­دهند.

دسته‌ی دیگر، جهش‌های نقطه­‌ای می­‌باشد که این جهش­‌ها طیف گسترده­‌ای از علائم را شامل می‌­شوند. این افراد در حالت شدید دارای ظاهری زنانه بوده و در موارد خفیف‌تر، عدم حساسیت به آندروژن را با ظاهری مردانه نشان می‌­دهند.

• جهش در ژن CFTR

​​​جهش در ژن CFTR عامل بیماری سیستیک‌فیبروزیس است. این بیماری یک ناهنجاری وراثتی است که بر اندام‌­هایی از جمله کبد، ریه، پانکراس و روده اثر می‌گذارد. جهش بسیار شایعی در این ژن وجود دارد که باعث بیماری سیستیک‌فیبروزیس نشده ولی باعث ایجاد نبودِ دوطرفه‌ی مادرزادی مجرای وابران (Congenital bilateral absence of vas defran= CBAVD) و به تبع آن ناباروری می‌­گردد. 

این جهش، آلل 5T نام دارد و در اینترون شماره‌ی هشت ژن CFTR رخ می‌­دهد. در حالت طبیعی باید هفت تا نه عدد باز تایمیدین (T) در این ناحیه وجود داشته باشد ولی زمانی که تعداد این بازها کاهش می‌یابد و به پنج عدد می‌­رسد جایگاه پیرایش (Splicing site) در اینترون خراب شده و این امر سبب ایجاد ناباروری در مردان می‌­گردد. تعداد، pH و محتوای فروکتوز مایع منی در آن‌هایی که نبود دوطرفه‌ی مادرزادی مجرای وابران را به دلیل جهش 5T دارند، کاهش می­‌یابد. نکته‌ی قابل ذکر دیگر در این زمینه آن است که اگر یک فرد دارای جهش 5T می­‌باشد، حتماً همسر این فرد نیز باید از نظر ژن CFTR ارزیابی شود زیرا در صورتی که همسر فرد نیز دارای یک جهش به صورت هِترو باشد‌ـ‌یعنی سالم ولی ناقل ژن جهش‌یافته باشدـ‌‌احتمال دارد که فرزند این زوج نیز به سیستیک‌فیبروزیس مبتلا گردد. جهش در این ژن همچنین باعث نبود یک‌طرفه‌ی مادرزادی مجرای وابران،‌ انسداد دو‌طرفه‌ی مجرای انزال و سندرم یانگ می‌شود.

• جهش در ژن KALIG-1

​​​جهش در ژن KALIG-1 طی تکوین، مانع انتقال هورمون آزاد‌کننده‌ی گنادوتروپین به هیپوتالاموس می‌شود و منجر به هایپوگنادیسم (کم‌کاری غدد جنسی در مردان) می‌شود. نوع وابسته به ایکس سندرم کالمن در اثر جهش در این ژن ایجاد می‌شود.

• جهش در ژن‌های PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1

جهش در ژن‌های متعددی سبب بروز سندرم نونان (Noonan syndrome) می‌شود ؛ این ژن‌ها عبارتند از PTPN11, SOS1, RAF1, RIT1. این بیماری وراثتی در زنان و مردان ایجاد‌‌ شده و در مردان باعث عملکرد غیرطبیعی گنادها می‌شود. 85‌ درصد مبتلایان به سندرم نونان دارای اختلالات قلبی‌عروقی هستند. علائم این بیماری عبارتند از عقب‌ماندگی ذهنی، اختلالات اسکلتی و چهره، اختلال در انعقاد خون، کوتاهی قد، گردن پر‌ه‌دار، گوش‌های پایین، سینه‌ی قیفی‌شکل و عدم نزول بیضه­‌ها (در مردان).

• جهش در ژن DMPK و CNBP

​​​جهش در ژن DMPK دیستروفی‌ میوتونیک نوع یک و جهش در ژن CNBP دیستروفی میوتونیک نوع دو را ایجاد می‌کند. این بیماری ارثی چندین دستگاه بدن را درگیر می‌کند و در برخی موارد سبب ایجاد بیضه­‌های تکوین‌نیافته و تولید غیرطبیعی اسپرم و به تبع آن ناباروری می‌­شود.

• جهش در ژن‌های HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1,TFR2

​​​جهش در ژن‌های HAMP, HFE, HFE2, SLC40A1,TFR2 سبب ایجاد انواع وراثتی بیماری هموکروماتوز​(Haemochromatosis)  می‌شود. این بیماری ارثی بر ذخیره‌ی آهن اثر می‌­گذارد و بیمار بیش از حد، آهن از غذا جذب می­‌کند. 80 درصد مردان مبتلا، عملکرد غیرطبیعی بیضه­‌ها را نشان می‌­دهند.

• جهش در ژن HBB

​​​جهش در ژن HBB باعث بروز بیماری سلول داسی‌شکل می‌شود ؛ بیماری وراثتی که بر تولید طبیعی هموگلوبین اثر می­‌گذارد. این بیماری بر باروری زن و مرد نیز اثر داشته و ممکن است منجر به تأخیر در بلوغ، مشکلات مربوط به گنادها یا نعوظ دائم شود.

• جهش در ژن SF1

​​​جهش بد‌معنی (Missense mutation) در ناحیه‌ی متصل‌شونده به DNA ژن SF1باعث می‌شود تا افراد XY، ساختارهای مولرین کاملاً تکوین‌یافته و غدد جنسی بدون عملکرد (streak gonads) را نشان دهند ؛ حالتی که تخمدان‌ها با بافت فاقد عملکرد جایگزین می‌شوند. احتمالاً جهش در سلول‌های لیدیگ رخ می‌دهد که تولید هورمون‌های استروئیدی را تنظیم می‌کنند.

• جهش در ژن SOX9

​​​جهش در ژن SOX9 در افرادی یافت شده است که از نظر کروموزومی مرد ولی از نظر ظاهری زن هستند. پروتئین SOX9 که در غدد جنسی دو‌توانه حضور دارد بعداً در تخمدان‌های در حال تکوین یافت نمی‌شود ولی در غدد جنسی مردانه‌ی کاملاً تکوین‌یافته وجود دارد.

• جهش در ژن DAX1

به نظر می‌رسد که نقص در ژن DAX1 مسئول هایپوپلازی ‌آدرنال‌ مادرزادی‌ وابسته به ایکس و برگشت جنسیتی حساس به دوز در انسان باشد. پروتئین‌های DAX1 در طناب جنسی ابتدایی هم مرد و هم زن وجود دارند و هم زمان با Sry بیان می‌شوند.

• جهش در ژن WT1

نقص در​​​ژن WT1 با سندرم دنیس‌ـ‌‌درَش و سندرم فریزر ارتباط دارد. در سندرم دنیس‌ـ‌درَش اختلالات غدد جنسی و از دست رفتن سلول‌های جنسی مشاهده می‌شود. در سندرمFrasier ، مردان XY مسیر تکوینی مرتبط با زنان را طی می‌کنند.

• جهش در ژن GATA4

ژن GATA4 در غدد جنسی دو‌توانه‌ی هر دو جنس بیان می‌شود و تنظیم هورمون آنتی‌مولرین (AMH) را در مردان، بعد از تمایز بیضه‌ها به عهده دارد. بیان این ژن در مردان تا بزرگ‌سالی ادامه می‌یابد. این ژن زمان تکوین جنینی و تکوین بعد از تولد، در سلول‌های سرتولی بیان می‌شود. بیان آن تا زمان بلوغ در سلول‌های لیدیگ نیز انجام شده و افزایش در بیان را هم‌زمان با تولید تستوسترون نشان می‌دهد. اختلال در ژن GATA4این مسیرها را دچار مشکل می‌کند و باعث ناباروری مرد می‌شود.

• جهش در ژن WNT4

حذف در ژن WNT4 باعث تکوین جنس نر در موش‌های XX می‌شود. بیان بیش از حد این ژن در انسان نیز منجر به برگشت جنسی XY می‌شود.

• جهش در ژن DMRT1

ژن DMRT1 در اوایل تکوین در طناب جنسی هم مرد و هم زن بیان می‌شود ولی میزان بیان آن در مردان بیشتر است. موش‌های هتروزیگوت برای این ژن، بیضه‌های طبیعی دارند و بارور هستند ولی آن‌هایی که برای ژن جهش‌یافته DMRT1 هوموزیگوت هستند تکوین ناقص بیضه را نشان می‌دهند.

• جهش در ژن Dhh-Ptch1

​​​ژن Dhh-Ptch1 احتمالاً در منشأ سلول‌های لیدیگ جنینی نقش دارد و جهش در آن تکوین این سلول‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

• جهش در ژن Fertilinβ

زیر واحد بتای پروتئین تولید‌شده از ​​​ژن Fertilinβ به گیرنده‌ی غشایی ویتلین اُاوسیت متصل می‌شود و به کمک زیر واحد آلفا، باعث ادغام غشای اسپرم با تخمک و وقوع لقاح می‌شود.

• جهش در ژن AKAP82

​​​جهش در ژن AKAP82 و مسیرهای مرتبط با آن منجر به بروز فنوتیپ اسپرم بی‌تحرک مانند آستنوزواسپرمیا (نمونه‌ی اسپرم با تحرک پایین) می‌شود.

• جهش در ژن‌های میتوکندریایی

میتوکندری‌­ها ساختارهایی درون سلول هستند که مسئول تولید انرژی می‌­باشند. مجموعه‌­ای از ژن‌­ها در میتوکندری وجود دارند که از مجموعه‌ی کروموزومی درون هسته مجزا هستند. یافته‌­های اخیر نشان می‌­دهد که حذف یا تغییر در این ژن‌­ها می‌­تواند بر باروری فرد اثر بگذارد.

2.بازآرایی کروموزومی (Chromosomal rearrangement)

در برخی افراد تعداد کروموزوم‌ها در هسته‌ی سلول طبیعی بوده اما طی بازآرایی بخش کوچکی از یک کروموزوم به دیگری انتقال می‌­یابد. جابه‌جایی متقابل با توجه به نوع کروموزوم درگیر و ماهیت جابه‌جایی رخ داده باعث کاهش باروری، سقط‌های خودبه‌خودی یا نقایص مادرزادی می‌شود. این امر در مردان باعث کاهش یا عدم تولید اسپرم می‌شود. رایج‌ترین جابه‌جاییِ رابرتسونی که در مردان نابارور مشاهده شده‌ است، t(13q14q)می‌باشد. مطالعه‌ی افراد نابارور ناقل جابه‌جایی t(13q14q) و t(14q21q)، رفتار غیرطبیعی اتوزوم‌های نوترتیب را در میوز و طی فرآیند تولید اسپرم نشان می‌دهد که سبب ناباروری می‌شود. وارونگی کروموزومی نیز به همراه مکانیسم‌هایی که در تقسیم میوز اختلال ایجاد می‌کنند باعث تولید گامت‌های نامتعادل می‌شود. بیشتر مردان مبتلا به تریزومی 21 یا سندرم داون عقیم هستند و توقف تولید اسپرم و کاهش سلول‌های جنسی در آن‌ها از مشخصه‌های ناباروری این افراد است.

3.ریزحذف‌­های کروموزومی (Chromosomal microdeletion)

حذف­‌های کوچک بازوی بلند کروموزوم Y، در حال حاضر به عنوان یکی از علل نسبتاً شایع کاهش تعداد اسپرم (اولیگواسپرمی) و عدم تولید اسپرم (آزواسپرمی) شناخته می‌شوند و حدود 20 درصد از مردان مبتلا به ناباروری را تحت تأثیر قرار می‌­دهند. در برخی افراد بخش کوچکی از کروموزوم Y حذف شده است. این کروموزوم دارای نواحی خیلی تکراری و پالیندرومیک بوده و به همین دلیل حذف­‌های زیادی در آن وجود دارد. از نظرنواحی حذف‌شده و نقاط شکست، سه ناحیه‌ی AZFa، AZFb  و AZFc برای کروموزوم Y تعریف می‌­شود. افرادی که در AZFa دارای حذف هستند، توانایی تولید اسپرم ندارند (آزواسپرمی) ولی برای دو دسته‌ی دیگر یعنی AZFb و AZFc امکان بازیابی سلول‌های جنسی و تولید اسپرم وجود دارد.

بنابراین همواره لازم است که در مردان نابارور قبل از انجام فرآیندهای درمانی نظیر ICSI و TESE، تست تشخیص ژنتیکی گذاشته شده و محل دقیق حذف مشخص شود زیرا در صورتی که در ناحیه‌ی AZFa حذف وجود داشته باشد، امکان بازیابی سلول­‌های جنسی و تولید اسپرم وجود ندارد. بهترین راه جلوگیری از انتقال ناباروری به نسل بعد در افرادی که در کروموزوم Y خود دارای ریز حذف می‌­باشند، غربالگری برای انتخاب جنین دختر قبل از لانه‌گزینی می‌­باشد. این امر از طریق تکنیک­‌های لقاح آزمایشگاهی و انجام تست­‌هایPGD و PGS امکان‌پذیر است. باید دانست که اگر چنین فردی صاحب فرزند پسر گردد نه تنها فرزند او مبتلا به ناباروری است، بلکه احتمال دارد این فرزند به سندرم ترنر، موزائیسم جنسی، هرمافرودیسم کاذب، عقب‌ماندگی خفیف و اوتیسم مبتلا گردد. نکته‌ی حائز اهمیت این است که با انجام تست­‌های ژنتیکی در قالب فرآیند لقاح آزمایشگاهی، ما قادر به تشخیص موارد زیر هستیم:

• آیا مشکل ناباروری در فرد ژنتیکی است یا خیر.
• آیا در فرد امکان بازیابی سلول‌های جنسی و تولید اسپرم وجود دارد یا خیر.
• آیا خویشاوندان فرد مبتلا، دارای این مشکل می باشند یا خیر.

4.آنیوپلوئیدی (تغییر در تعداد کروموزوم‌ها)

یک مرد در حالت طبیعی باید یک کروموزوم X و یک کروموزوم Y داشته باشد. حال در صورتی که دو یا تعداد بیشتری کروموزوم X و یک کروموزوم Y در یک فرد وجود داشته باشد فرد مبتلا به سندرم کلاینفلتر (Klinefelter syndrome; 47,XXY) می‌­باشد. از علائم مبتلایان به این سندرم می‌توان به تکوین غیرطبیعی بیضه‌­ها (بیضه‌­های کوچک و سفت)، کاهش تعداد اسپرم، کاهش میزان تستوسترون، صفات ثانویه‌ی جنسی زنانه مانند رشد پستان­‌ها، عدم یا کاهش رویش مو، قد بلند و خمیده اشاره نمود. حضور یک کروموزوم Y اضافه در مردان (47,XYY) باعث یک توازن نابه‌جای هورمونی در محیط غدد جنسی می‌شود که عملکرد طبیعی هورمون گنادوتروپین جفتی انسان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. بروز نقص در تولید اسپرم نیز رایج است.

5.اختلالات اپی‌ژنتیکی

​​ازدیاد غیرطبیعی متیلاسیون در ژن MTHFR و خاموش شدن آن نیز یکی از علل ناباروری در مردان می‌­باشد. الیگو‌اسپرمی از علل اصلی ناباروری در مردان می‌باشد و می‌تواند به علت تغییرات اپی‌ژنتیکی در ژنوم به وجود آید. نتایج تحقیقات جدید بر روی حیوانات مشخص نموده است که تغییرات اپی‌ژنتیکی نقش بسیار مهمی در ناباروری مردان دارد.

تعدادی از سندرم‌های مرتبط با ناباروری عبارتند از:

• سندرم پرادرویلی
• سندرم آنجلمن
• دیستروفی میوتونیک
• هیپرپلازی آدرنال غیرکلاسیک
• سندرم کالمن
• سندرم تاژک‌های بدون حرکت
• سندرم نونان
• سندرم دنیس‌‌ـ‌‌درَش
• سندرم فریزر
• سندرم عدم حساسیت به آندروژن
• بیماری کلیه‌ی پلی‌کیستیک
• سندرم آشر
• سندرم ورنر