مرحله فولیکولی چرخه‌ی قاعدگی چیست؟

فاز فولیکولی چیست؟ فاز فولیکولار (Follicular Phase)، اولین فاز از چرخه ی قاعدگی می‌باشد. مکانیسم تنظیم رشد و تکامل فولیکول ها تحت کنترل تغییر میزان لیگاندها (هورمون‌ها و فاکتورهای رشد) می‌باشد. در سطح هورمونی (اندوکرین)، فرآیند تولید فولیکول یا فولیکولوژنز توسط دستگاه عصبی مرکزی، هیپوفیز قدامی و تخمدان به صورت آبشاری تنظیم می‌شود. در واقع نورون‌های هیپوتالاموس هورمون آزاد کننده‌ی گنادوتروپین (GnRh) را به رگ های خونی ترشح کرده که این هورمون سلول های گنادوتروپ هیپوفیز را برای ترشح هورمون محرک فولیکولی یا FSH و هورمون جسم زرد یا LH تحریک می‌کند و در نهایت این هورمون‌ها موجب کنترل رشد و تکامل فولیکول ها می‌شوند.
در ادامه با فرآیند تولید فولیکول آشنا می‌شوید.

فرآیند تولید فولیکول (Folliculogenesis)

معمولاً تخمدان های انسان در هر چرخه‌ی قاعدگی، یک فولیکول غالب تولید می‌کنند که منجر به تخمک گذاری می‌شود. در هر چرخه فولیکول غالب باید همه‌ی مراحل تولید فولیکول را در یک زمان مشخص کامل کند. طی این مراحل فولیکول منتخب در برابر همه‌ی اتفاقاتی که باعث تخریب بقیه‌ی فولیکول‌ها می‌شود، مقاومت می‌کند. این موضوع که طی هر چرخه فقط تعداد کمی فولیکول به حالت غالب درمی‌آیند به زیبایی نشان می‌دهد که فرآیند تولید فولیکول در پستانداران یک فرآیند به شدت انتخابی است.
نقش اساسی فولیکول پشتیبانی از اُاوسیت است. هم‌زمان با تولید اُاوتیدها، فولیکول‌های تخمدان که اُاوتیدها را احاطه می‌کنند تکوین یافته و از فولیکول‌های بدوی (Primordial follicle) تبدیل به فولیکول‌های پیش از تخمک‌گذاری می‌شوند. به طور کلی کل فرآیند تولید فولیکول (تبدیل فولیکول‌های بدوی به فولیکول‌های پیش از تخمک‌گذاری) به مرحله‌ی تولید اُاوتید در فرآیند تخمک‌زایی مربوط است. تا مرحله‌ی پیش از تخمک‌گذاری، فولیکول حاوی اُاوسیت اولیه است که در پروفاز میوز یک متوقف شده است. در اواخر مرحله‌ی پیش از تخمک‌گذاری اُاوسیت میوز را ادامه می‌دهد و تبدیل به اُاوسیت ثانویه می‌شود که در متافاز دو متوقف شده است. این مکانیسم تحت تأثیر افزایش هورمون LH انجام می‌گیرد. در اولین روز از چرخه‌ی قاعدگی با افزایش هورمون FSH که هورمون تحریک کننده فولیکول است، چندین فولیکول تخمدان شروع به رشد می‌کنند و در نهایت رشد همه‌ی فولیکول‌ها به جز یک عدد از آن‌ها، متوقف می‌شود.
فولیکول زایی فرآیندی است که در آن فولیکول بدوی فراخوانده شده رشد کرده و به یک فولیکول اختصاصی گرافیان (Graafian) تکوین می‌یابد. این فولیکول دو مسیر پیش رو دارد:
1-    تخمک درون خود را در اواسط چرخه ی قاعدگی به مجرای تخمدان آزاد کند؛ 
2-     طی فرآیند آترزیا (Atresia) از بین برود. 
کاهش سطح هورمون‌های LH و FSH باعث رخ دادن آترزیا می‌شود. در زنان این فرآیند زمان‌بر است و تقریباً یک سال زمان لازم است تا یک فولیکول بدوی رشد کند و به مرحله‌ی تخمک‌گذاری برسد.  
در طی فاز فولیکولی افزایش سطح استروژن در خون، موجب تحریک رشد اندومتر (لایه‌ی داخلی رحم) و میومتر (بافت عضلانی صاف رحم) می‌شود. بعد از این فرآيند غدد موجود در رحم باعث تولید مخاط از دهانه‌ی رحم می‌شوند. این مخاط موجب کاهش اسیدی بودن واژن، پذیرش اسپرم بعد از تخمک‌گذاری و هدایت آن به لوله های فالوپ و رحم برای لانه‌گزینی می‌شود.

فولیکول‌ها براساس سیر تکوینی به دو گروه تقسیم می‌شوند: 

•    پری‌آنترال  :(Preantral) تکوین مستقل از گنادوتروپین
•    آنترال(Antral) : تکوین وابسته به گنادوتروپین
فولیکول‌های پری‌آنترال به ترتیب مراحل زیر را برای رسیدن به فولیکول آنترال طی می‌کنند:  
1.    بدوی (Primordial) ؛
2.    اولیه (Primary) ؛
3.    ثانویه(Secondary)  یا رده‌ی یک(Class 1)  ؛
4.    سوم (Tertiary) یا رده‌ی دو(Class 2) .
فولیکول‌های آنترال نیز به ترتیب مراحل زیر را برای رسیدن به فولیکول آماده‌ي تخمک‌گذاری طی می‌کنند:     
1.    گرافیان(Graafian) ؛
2.    کوچک (Small)  یا رده‌ی سه، چهار و پنج (Class 3, 4, 5)؛
3.    متوسط (Medium)  یا رده‌ي شش (Class 6)؛
4.    بزرگ(Large)  یا رده‌ی هفت (Class 7)؛
5.    پیش از تخمک‌گذاری  (Preovulatory) یا رده‌ی هشت (Class 8).

مراحل تکوین فولیکول‌های تخمدان عبارتند از:

-    فولیکول بدوی(Primordial follicle) 

18 تا 22 هفته بعد از لقاح قشر تخمدان جنین دختر حاوی بیشترین تعداد فولیکول است. فولیکول‌های بدوی واحدهای بنیادی تولید مثل تخمدان محسوب می‌شوند زیرا باعث ایجاد همه‌ی فولیکول‌های غالب و در نتیجه چرخه‌های قاعدگی می‌شوند. همه‌ی فولیکول‌های بدوی از یک اُاوسیت کوچک اولیه به قطر ۲۵ میکرومتر تشکیل شده‌اند که در مرحله‌ی دیپلوتن میوز یک متوقف شده و با تک‌لایه‌ي سلول‌های صاف گرانولوزا و غشای پایه احاطه شده‌اند. تعداد کل فولیکول‌های بدوی درون تخمدان‌ها در هر زمانی، ذخیره‌ی تخمدان (ovary reserve; OR) نامیده می‌شود. میانگین قطر فولیکول بدوی در انسان در حدود ۲۹ میکرومتر می‌باشد. همه فولیکول‌های بدوی (اُاوسیت‌ها) در جنین بین ماه ششم تا نهم بارداری تشکیل شده و روند فراخوانی آن‌ها برای ادامه‌ی مسیر تا پایان دوران یائسگی ادامه دارد. این سلول‌ها خفته هستند و فعالیت زیستی ناچیزی نشان می‌دهند.

-    فولیکول اولیه (Primary follicle) 

فولیکول اولیه شامل یک یا چند سلول گرانولوزا می‌باشد که به شکل یک لایه، اُاوسیت را احاطه کرده‌اند. سلول‌های گرانولوزای این فولیکول‌های اولیه از ساختار صاف به ساختار مکعبی تغییر شکل داده‌اند. این تغییر نشانه‌ی شروع تکوین فولیکول اولیه است. هم‌زمان با تغییرات ساختاری و تقسیمات میتوزی، سلول‌های گرانولوزای این فولیکول‌های اولیه شروع به بیان گیرنده‌ی FSH می‌نمایند. محرک‌های بیان گیرنده‌ی FSH شامل خود هورمون FSH، اَکتیوین، AMP حلقوی و TGF می‌باشد. ژنوم اُاوسیت نیز فعال می‌شود و رونویسی از ژن‌ها شروع می‌شود و مسیرهای پیام‌رسانی پاراکرینی ابتدایی که برای ارتباط بین فولیکول و اُاوسیت ضروری هستند شکل می‌گیرند.
اُاوسیت و فولیکول هردو رشد قابل توجهی داشته و قطر آن‌ها به حدود 0.1 میلی‌متر می‌رسد. گرچه فراخوانی فولیکول و مراحل آغازین رشد آن مستقل از گنادوتروپین‌ها می‌باشد، هورمون FSH برای تکوین فولیکول اولیه به مرحله‌ی پری‌آنترال ضروری می‌باشد. ماتریکس خارج سلولی به نام زونا‌ پلوسیدا (Zona pellucida) نیز اطراف غشای پلاسمایی اُاوسیت ایجاد می‌شود. گلیکوپروتئین‌های زونا پلوسیدا در انسان مانند ZP1, ZP2, ZP3, ZP4  اجازه‌ي نفوذ اسپرم (واکنش آکروزوم) به درون تخمک را می‌دهند (در موش ZP4 وجود ندارد). زونا پلوسیدا تا مرحله‌ی بعد از تخمک‌گذاری نیز با اُاوسیت باقی می‌ماند.
در طول فرآیند تکوین فولیکول‌های اولیه، سلول‌های گرانولوزا از طریق کانال‌های متشکل از پروتئین‌هایی به نام کانکسین (connexins) با اُاوسیت در ارتباط می‌باشند. این کانال‌ها وظیفه‌ی انتشار یون‌ها، متابولیت‌ها و دیگر ترکیبات را بر عهده داشته و در فرآیند فولیکول‌زایی، تخمک‌گذاری و باروری تأثیر مستقیم دارند.

-    فولیکول ثانویه (Secondary follicle) 

همان‌ طور که فولیکول‌زایی پری‌آنترال در حال پیش رفتن است، ساختار فولیکول نیز شروع به تغییر می‌کند. تشکیل فولیکول ثانویه از فولیکول اولیه، نیازمند تجمع تعداد افزایش‌یافته‌ي سلول‌های گرانولوزا که چندین لایه را در اطراف اُاوسیت تشکیل می‌دهند و تشکیل سلول‌های تکا می‌باشد. پیام هایی که از اُاوسیت به سلول‌های تکای شبه استروما (Stroma-like theca cells) می‌رسد، موجب می‌شود تا دو لایه‌ی سلول‌های تکا‌ی خارجی (Theca externa) و تکای داخلی (Theca interna) ایجاد شوند.

در ادامه‌ی این روند، شبکه‌ای از رگ‌های خونی نیز اطراف فولیکول به وجود می‌آید که وظیفه‌ی انتقال هورمون‌های گنادوتروپین مانند FSH و LH و مواد مغذی را به فولیکول در حال رشد و انتقال ترکیبات زائد را به خارج بر عهده دارد. سلول‌های تکای داخلی و سلول‌های گرانولوزا هر دو برای ساخت استروژن لازم هستند. 
هنگامی که یک فولیکول پری‌آنترال مرحله‌ی ثانویه در تکوین فولیکول را کامل می‌کند دارای پنج بخش مجزا می‌باشد: یک اُاوسیت کاملاً رشدیافته که با زونا پلوسیدا احاطه شده است، حدود نه لایه‌ی سلولی گرانولوزا، غشای پایه، تکای داخلی و تکای خارجی (به همراه شبکه‌ی مویرگی در بافت تکا).
علی‌رغم این واقعیت که فولیکول انسان تا قطر دو سانتی‌متر رشد می‌کند ؛ هنگامی که قطر فولیکول ثانویه به ۲۰۰ میکرومتر می‌رسد اندازه‌ی سلول اُاوسیت به بزرگ‌ترین حد خود رسیده و دیگر رشد نمی‌کند. هنگامی که اُاوسیت رشد خود را کامل می‌کند اگر از محیط فولیکول خارج شود، توانایی از سرگیری تقسیم میوز را دارد ولی این توانایی با مکانیسم‌هایی که هنوز به خوبی مشخص نشده‌اند، تا فرا رسیدن زمان صحیح، مهار شده یا به ندرت انجام می‌شود. 
فولیکول‌های مرحله‌ی ثانویه می‌توانند آنترال و یا پری‌آنترال باشند. در نهایت زمانی که فولیکول‌ها مرحله‌ی تکامل خود را طی کنند همه تبدیل به فولیکول آنترال می‌شوند.

-    فولیکول سوم (Tertiary follicle)

اولین نشانه‌ی آغاز تکوین فولیکول سوم، ظهور یک حفره در سلول‌های گرانولوزا می‌باشد. در پاسخ به محرک ذاتی، حفره در یک قطب اُاوسیت شروع به شکل گرفتن می‌کند. مشخصه‌ی این فرآیند که به آن حفره‌سازی یا تشکیل آنتروم (Antrum) می‌گویند تجمع مایع بین سلول‌های گرانولوزا می‌باشد که منجر به تشکیل حفره‌ی داخلی می‌شود. 

با پایان یافتن تشکیل حفره، طرح پایه‌ی فولیکول گرافیان (Graafian follicle) ایجاد می‌شود و همه‌ی انواع مختلف سلولی در جایگاه مناسب خود قرار گرفته‌ و منتظر محرکی برای آغاز تمایز و تکثیر می‌شوند. تحقیقات نشان داده است که مکانیسم‌های اتوکرین، پاراکرین و دو عامل activin و KIT ligand از کنترل‌کننده‌های اصلی تشکیل حفره یا تشکیل آنتروم ابتدایی می‌باشند. 
در فولیکول‌های سوم ساختار اساسی یک فولیکول بالغ ایجاد شده است و هیچ سلول جدیدی در این مرحله ایجاد نمی‌شود. فولیکول‌های مرحله‌ی سوم می‌توانند افزایش اندازه‌ی زیادی داشته باشند و این افزایش اندازه با حضور هورمون FSH که در این مرحله فولیکول وابسته به آن است، مهار می‌شود. در این مرحله اندازه‌ی اُاوسیت در حدود ۷۰ میکرومتر می‌باشد و سلول‌های گرانولوزا و تکا به تقسیمات میتوز خود همراه با افزایش در حجم آنتروم ادامه می‌دهند. 
 در ادامه، با تغییر گرادیان مورفوژنی که از اُاوسیت ترشح می‌شود، سلول‌های گرانولوزای فولیکول سوم، به چهار زیرمجموعه‌ی سلولی مجزا تمایز می یابند: 
•    کورونا رادیاتا (Corona radiate) که زونا پلوسیدا را احاطه می‌کند؛
•    ممبرانا (Membrane) که بخش داخلی غشای پایه است؛
•    پری‌آنترال(Preantral)  که نزدیک آنتروم واقع شده است؛
 •     کومولوس اووفوروس (cumulus oophorous) که اتصال بین ممبرانا و کورونا رادیاتا را برقرار می‌کند.
هر کدام از این سلول‌ها متفاوت به FSH پاسخ می‌دهند. سلول‌های تکا گیرنده هایی برای هورمون LH بیان می‌کنند. LH باعث القای تولید آندروژن‌ها از سلول‌های تکا می‌شود که این آندروژن‌ها توسط سلول‌های گرانولوزا با انجام یکسری تغییرات بیوشیمیایی و آروماتیزه شدن تبدیل به استروژن می‌شوند. در نتیجه سطح استروژن افزایش می‌یابد.
تمایز سلول‌های تکا و گرانولوزا تحت کنترل FSH،LH ، پرولاکتین و تنظیم‌کننده‌های موضعی است که می‌توانند پاراکرین یا اتوکرین باشند. این امر معمولاً زمانی که قطر فولیکول در انسان به شش میلی‌متر می‌رسد مشاهده می‌شود. عوامل رگ‌زا نیز در رشد فولیکول‌های سوم به‌خصوص رشد انتخابی اُاوسیت و فولیکول‌ها مهم هستند.

-    فولیکول گرافیان (Graafian follicle)

فولیکول گرافیان، شامل خانواده‌ی ناهمگنی از فولیکول‌های نسبتاً بزرگ به اندازه 4/0 میلی‌متر تا ۲۳ میلی‌متر بوده که با مایع فولیکولی پر شده است. واحد ساختاری مشخصه‌ی همه‌ی فولیکول‌های گرافیان، آنتروم می‌باشد. به همین دلیل واژه‌ی فولیکول آنترال به درستی به‌عنوان هم‌معنی برای فولیکول گرافیان به کار می‌رود. در مایع فولیکولی نیز تخمک و سلول‌های گرانولوزا وجود دارد. 
 

فولیکول پیش از تخمک‌گذاری؛ فاز فولیکولی چرخه‌ی قاعدگی

 (preovulatory; the follicular phase of the menstrual cycle) 
در این مرحله بیشتر گروه‌های فولیکولی که 360 روز پیش رشد خود را آغاز کرده، از بین رفته‌اند. این فرآیند مرگ فولیکولی، پس‌روی یا آترزیا (Atresia) نام دارد که در طی آن همه‌ی سلول‌ها و اُاوسیت‌های تشکیل‌دهنده‌ی فولیکول دچار آپاپتوز می‌شوند. علت بروز آترزیا مشخص نیست ولی سطح بالای غلظت FSH مانع از رخ دادن این پدیده می‌شود. 

افزایش در FSH که در اثر فروپاشی جسم زرد (Corpus luteum) در خاتمه‌ي دوازدهمین چرخه‌ی قاعدگی رخ داده است، مجموعه‌ای از پنج تا هفت فولیکول رده‌ی پنج را رسوب می‌دهد تا در چرخه‌ي سیزدهم شرکت کنند. این فولیکول‌ها وارد انتهای چرخه‌ی قاعدگی دوازدهم می‌شوند و به فاز فولیکولی منتقل می‌شوند. این فولیکول‌های انتخابی که فولیکول‌های آنترال نام دارند، به دلیل وجود هورمون FSH با یکدیگر رقابت می‌کنند. در پاسخ به افزایش FSH فولیکول‌های آنترال شروع به ترشح استروژن (estrogen) و اینهیبین (inhibin) می‌کنند که تأثیر منفی روی FSH دارد. فولیکول‌هایی که گیرنده‌های FSH کمتری دارند قادر به رشد بیشتر نخواهند بود و کم‌کم تحلیل می‌روند. ( فولیکول غالب چیست؟ ) در نهایت فقط یک فولیکول زنده خواهد ماند و فولیکول غالب (dominant follicle) نامیده خواهد شد. این فولیکول به سرعت رشد کرده و قطر آن به 18 تا 23 میلی‌متر خواهد رسید تا تبدیل به یک فولیکول پیش از تخمک‌گذاری(preovulatory follicle)  شود. در نهایت پس از انتخاب فولیکول نهایی، افزایش ناگهانی FSH و LH سلول‌های اجزای مختلف فولیکول را تحریک می‌کند تا پیام‌هایی که در مجموع منجر به تخمک‌گذاری می‌شوند را القا کنند.
در انتهای فاز فولیکولیِ (یا فاز تکثیری) سیزدهمین روز چرخه قاعدگی، لایه‌ی کومولوس اووفوروس فولیکول پیش از تخمک‌گذاری منفذی ایجاد خواهد کرد و اُاوسیت را به همراه سلول‌های کومولوس مکمل آن در فرآیندی به نام تخمک‌گذاری (ovulation) دفع خواهد کرد. در حقیقت اُاوسیت هنوز یک اُاوسیت ثانویه به شمار می‌آید  که در متافاز دو تقسیم میوز متوقف شده است و تنها در صورتی به اُاوتید و بعد از آن به سرعت به تخمک تبدیل می‌شود که لقاح رخ دهد و تقسیم میوز دو کامل شود.
لازم به ذکر است که برخی منابع سرعت رشد فولیکولی را به اشتباه مطرح می‌کنند و برخی حتی اعلام می‌کنند که تنها 14 روز برای تبدیل یک فولیکول بدوی به یک فولیکول پیش از تخمک‌گذاری زمان لازم است. در واقع فاز فولیکولی چرخه‌ی قاعدگی یعنی زمان بین انتخاب فولیکول سوم، رشد و نموهای بعدی آن تا تبدیل شدن به یک فولیکول پیش از تخمک‌گذاری. زمان دقیق برای تکوین فولیکول در بین موارد مختلف متفاوت است.
-    دوره‌ي زمانی پری آنترال: بیش از 300 روز طول می‌کشد تا فولیکول‌های بدوی رشد کنند و به رده‌ی 3/2 یا مرحله‌ی حفره‌سازی (آنتروم اولیه) تکوین یابند. آترزیا در فولیکول‌های پری‌آنترال رده‌ی یک، دو و سه می‌تواند رخ دهد.
-    دوره‌ي زمانی آنترال: فولیکول رده‌ي چهار اگر انتخاب شود حدوداً 50 روز زمان لازم دارد تا به مرحله‌ی پیش از تخمک‌گذاری تکوین یابد. به نظر می‌رسد که فولیکول غالبی که در چرخه‌ي بعدی قرار است تخمک آزاد کند از بین گروه فولیکول‌های رده‌ي پنج در انتهای فاز لوتئال چرخه ی قاعدگی انتخاب شود و حدود 20 روز طول می کشد تا به مرحله‌ی تخمک‌گذاری برسد. آترزیا در دوره‌ي آنترال نیز رایج است.